朊蛋白通过RAC3介导的铁死亡机制促进神经退行性病变

本研究揭示了朊蛋白(PrPC)通过调控内质网氧化还原平衡和脂质代谢，协同小GTP酶RAC3促进铁死亡(ferroptosis)的分子机制。研究人员发现PrPC过表达会激活内质网谷胱甘肽过氧化物酶GPX8，降低活性氧(ROS)水平，导致多不饱和脂肪酸磷脂(PUFA-PLs)积累，从而增加细胞对铁死亡的敏感性。该研究为理解朊病毒疾病如克雅氏病(CJD)的神经退行性机制提供了新视角，并指出RAC3/GPX8通路可作为潜在治疗靶点。

　　

在神经退行性疾病研究领域，朊病毒疾病如克雅氏病(CJD)一直以其独特的病理机制困扰着科学家。这类疾病由正常细胞朊蛋白PrP^C错误折叠为致病性PrP^Sc引发，但PrP^C如何参与神经毒性过程仍不清楚。更令人困惑的是，尽管已知朊病毒感染会增加氧化应激，但PrP^C本身却表现出抗氧化特性，这种矛盾现象背后的机制亟待阐明。

来自德国多家研究机构的Joel A. Schick团队在《Nature Communications》发表的重要研究，首次揭示了PrP^C通过调控铁死亡敏感性促进神经退行性病变的分子机制。研究发现PrP^C表达会上调内质网谷胱甘肽过氧化物酶GPX8，创造了一个低活性氧环境，导致多不饱和脂肪酸磷脂积累。当与促氧化的小GTP酶RAC3协同作用时，会显著增强细胞对铁死亡的敏感性。这一发现不仅解释了朊病毒疾病的神经毒性机制，还为开发新型治疗策略提供了理论依据。

研究采用了多种关键技术方法：通过CRISPR激活筛选鉴定RAC3的关键作用；利用诱导型PrP^C表达系统研究氧化还原动态；采用脂质组学分析膜脂质组成变化；建立CJD患者来源的类器官感染模型验证临床相关性；通过Mossbauer光谱精确测定铁离子状态。

PrP^C抑制内质网活性氧
研究发现PrP^C过表达并不改变细胞内铁水平，但显著降低胞质和内质网H₂O₂浓度。通过全基因组共表达分析，发现GPX8与PRNP表达高度相关。PrP^C通过促进GPX8表达和活性，维持内质网低氧化状态，但同时导致GPX8介导的PrP^C蛋白酶体降解。

PrP^C表达诱导铁死亡敏感表型
铁死亡抑制剂Fer-1和α-生育酚能特异性保护PrP^C过表达细胞。脂质组学显示这些细胞中长链多不饱和磷脂如PC(22:6/22:6)显著积累。GPX8敲除进一步增强了对铁死亡诱导剂IKE的敏感性，证实了GPX8在维持氧化还原平衡中的关键作用。

真实CJD模型中的铁死亡
在sCJD感染的类器官和RML感染小鼠中，铁死亡标志物FABP5和4-HNE显著升高。PrP^Sc感染的类器官对RSL3诱导的铁死亡高度敏感，而PRNP敲除则产生抵抗性，证实了PrP在铁死亡中的核心作用。

RAC3的协同致敏作用
CRISPR激活筛选发现RAC3是PrP^C致敏铁死亡的关键因子。RAC3过表达增加膜ROS并诱导间质转化标志物表达，与PrP^C协同促进细胞圆形化。代谢组学显示RAC3过表达与IKE处理产生相似的脂质代谢特征。

CJD病理中RAC3表达缺失
在CJD患者和RML感染小鼠脑组织中，RAC3蛋白水平随病程进展显著降低，且主要缺失于突触部位。同时GPX8表达略有增加，支持其在疾病进程中的作用。

这项研究建立了PrP^C-GPX8-RAC3轴调控铁死亡敏感性的完整机制框架。PrP^C通过GPX8维持低氧化状态允许PUFA-PLs积累，而RAC3则通过促进氧化应激和间质转化打破这种平衡。在朊病毒感染时，这种协同作用导致选择性丢失RAC3高表达的神经元。该发现不仅阐明了朊病毒疾病的神经毒性机制，还为其他蛋白质错误折叠疾病如阿尔茨海默病的研究提供了新思路。特别值得注意的是，研究中发现的RAC3/GPX8通路可能成为干预神经退行性病变的新靶点，而脂质重塑策略或可成为治疗这类疾病的新方向。