代谢重编程驱动病理性血管新生向再生性血管生成的转化：SIRT3调控脂肪酸氧化在增殖性视网膜病变中的关键作用

本研究针对增殖性视网膜病变(PR)中病理性血管新生与生理性血管再生失衡的难题，通过多组学分析揭示了脂肪酸氧化(FAO)代谢通路在血管新生微环境中的核心调控作用。团队发现SIRT3缺失可促使血管微环境从FAO转向糖酵解，显著抑制病理性血管簇(Aqp1+EC)形成，同时通过星形胶质细胞上调VEGF表达促进视网膜再生性血管化。该研究为糖尿病视网膜病变等血管性疾病提供了代谢干预新靶点，发表于《Nature Communications》。

　　

在糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变等增殖性视网膜疾病中，病理性血管新生与生理性血管再生的失衡是导致视力丧失的核心机制。尽管抗VEGF疗法能抑制异常血管生长，但如何促进功能性血管再生仍是未解难题。最新研究发现，血管微环境的代谢特征可能是决定血管命运的关键开关。

加拿大蒙特利尔大学的研究团队在《Nature Communications》发表重要成果，通过整合人类患者样本代谢组学、小鼠氧诱导视网膜病变(OIR)模型和单细胞转录组学，首次揭示了脂肪酸氧化(FAO)代谢通路在病理性血管新生中的决定性作用。研究发现病理性血管簇(Aqp1⁺EC)具有独特的FAO依赖特征，而生理性尖端内皮细胞(tip cells)则偏好糖酵解。通过靶向线粒体去乙酰化酶SIRT3（主要表达于星形胶质细胞），研究人员成功将血管微环境从FAO重编程为糖酵解状态，不仅抑制了病理性血管形成，还通过增强VEGF的时空特异性表达促进了视网膜功能性再生。

关键技术方法包括：1) 人类糖尿病视网膜病变患者玻璃体液靶向代谢组学分析；2) OIR小鼠模型的建立与表型评估；3) 内皮细胞富集单细胞转录组测序(Drop-seq)；4) 代谢通量分析(Seahorse)和放射性葡萄糖摄取实验；5) 视网膜电图(ERG)评估神经功能。

主要研究结果：

脂肪酸氧化是病理性血管新生的代谢标志
人类糖尿病视网膜病变玻璃体代谢组显示FAO中间产物（酰基肉碱）显著积累，小鼠OIR模型重现这一特征。单细胞转录组揭示血管单元(内皮细胞、星形胶质细胞等)高表达FAO酶系(Acadl, Hadha等)。

单细胞RNAseq鉴定出新生血管簇的独特转录特征
发现Aqp1⁺内皮细胞亚群特异性定位于病理性血管簇，与生理性tip cells相比，其基因富集于FAO降解途径（如Hadha表达增加3倍），而tip cells高表达糖酵解相关基因(Pkm, Aldoa)。

靶向FAO可抑制病理性新生血管
CPT1抑制剂etomoxir虽减少血管簇但毒性大。全局敲除Sirt3通过降低线粒体FAO活性（酰基肉碱减少40%），显著抑制血管簇形成，并增加视网膜葡萄糖摄取。

Sirt3缺失改变新生血管微环境的代谢景观
Sirt3^-/-星形胶质细胞糖酵解能力提升50%，Vegfa表达增加5倍。AAV介导的星形胶质细胞特异性Sirt3敲除加速视网膜再血管化。

Sirt3缺失重编程早期新生血管簇转向再生性血管生成
单细胞轨迹分析显示Sirt3^-/-血管簇与tip cells保持连接，细胞周期基因表达向tip cells转化，伴随缺氧反应和糖酵解通路激活。最终Sirt3^-/-小鼠视网膜功能（PhNR振幅）改善30%。

这项研究开创性地证实了代谢微环境对血管命运的调控作用，提出"SIRT3-FAO"轴是决定血管新生性质的关键开关。通过将病理性血管簇重编程为再生性表型，不仅为增殖性视网膜病变提供了新型代谢治疗策略，也为其他缺血性血管疾病的干预提供了范式转换。研究揭示的AQP1⁺内皮细胞标记物和时空特异性VEGF调控机制，为精准血管再生医学奠定了重要理论基础。