肥胖驱动男性白色脂肪组织 depot 特异性血管重塑的单细胞图谱解析

本研究针对肥胖相关血管功能障碍的机制难题，通过单细胞转录组技术揭示皮下(sWAT)与内脏(vWAT)脂肪内皮细胞的异质性，首次发现sWAT特异性窗孔型内皮细胞(ECs)亚群在肥胖条件下的衰退及其VEGFA依赖性调控机制，为代谢疾病治疗提供新靶点。

　　

研究背景
肥胖已成为全球健康危机，其病理扩张的白色脂肪组织(WAT)不仅是能量储存器官，更是内分泌和代谢调控的核心。然而，肥胖状态下WAT的血管网络如何动态响应，不同脂肪库（皮下sWAT与内脏vWAT）的内皮细胞(ECs)是否存在功能异质性，这些问题长期悬而未决。传统观点认为肥胖导致血管稀疏是组织扩张的被动结果，但近年证据提示内皮功能障碍可能主动加剧代谢紊乱。德国癌症研究中心等团队在《Nature Communications》发表的这项研究，首次通过单细胞分辨率解析了肥胖驱动的脂肪血管重塑机制。

关键技术方法
研究采用高脂饮食诱导的雄性肥胖小鼠模型，结合Cell Hashing标记的多样本单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，分析sWAT和vWAT的CD31⁺CD45^-内皮细胞。通过免疫荧光、电子显微镜验证表型，并利用抗VEGFA抗体阻断和Vegfa基因修饰小鼠进行功能实验。人类样本来自BMI分层的男性捐赠者。

研究结果

血管稀疏与内皮异质性图谱
肥胖小鼠sWAT和vWAT均出现CD31⁺血管密度显著降低，其中sWAT基线血管密度更高。单细胞转录组鉴定出12个簇，包括7个EC亚群：Cap I/II（脂质代谢相关）、Cap III（肥胖sWAT特异性胶原高表达）、动脉/静脉EC、促血管生成EC，以及sWAT特有的窗孔型EC（高表达Plvap/Esm1）。

肥胖驱动的血管重塑差异
vWAT毛细血管在肥胖中激活血管形态发生程序（Sox4上调），而静脉/动脉EC显示ECM重构和缺氧信号（Hif1a）。sWAT则呈现更强的炎症反应（STAT1/IFN信号）和内皮-间质转化(EndMT)特征。

窗孔型EC的VEGFA依赖性
sWAT窗孔型EC在肥胖中显著减少，其存在依赖旁分泌VEGFA信号（通过NRP1相互作用）。免疫定位显示VEGFA⁺细胞（主要为脂肪前体细胞ASPCs）与PLVAP⁺血管空间邻近性在肥胖中丧失。抗VEGFA处理或Vegfa基因缺失均导致窗孔型EC减少，而Vegfa过表达可部分挽救表型。

人类验证
人类sWAT和vWAT均检测到ITM2A⁺窗孔型EC，但在肥胖患者中显著减少，证实跨物种保守性。

结论与意义
该研究构建了首个肥胖条件下WAT内皮细胞的单细胞图谱，揭示：

1. sWAT和vWAT内皮对肥胖的响应存在显著异质性；
2. 窗孔型EC作为sWAT特异性亚群，其维持依赖VEGFA微环境；
3. 早期肥胖（4周）呈现代偿性VEGFA上调，而长期肥胖（8周）导致信号衰竭。
   这些发现阐明了脂肪血管“功能-代谢”耦联的新机制，为靶向脂肪库特异性血管治疗代谢疾病提供理论依据。窗孔型EC的发现尤其提示，脂肪血管屏障特性的动态调控可能是影响代谢健康的关键环节。