MAZ通过转录抑制PPP3CA激活ERK/MAPK信号通路促进破骨细胞生成及骨质疏松进展：机制与治疗新靶点

骨质疏松（OP）是威胁骨骼健康的重要疾病，但其分子机制尚未完全阐明。本研究揭示了转录因子MAZ通过抑制PPP3CA表达，激活ERK/MAPK信号通路促进破骨细胞分化的新机制。研究人员通过OVX小鼠模型和RANKL诱导的RAW264.7细胞实验证实，MAZ/PPP3CA/ERK-MAPK轴可作为干预OP的潜在治疗靶点，为开发抗骨吸收药物提供了理论依据。

　　

骨质疏松被称为"沉默的流行病"，全球约2亿患者深受其害。这种以骨量减少、微结构破坏为特征的疾病，最危险的并发症是脆性骨折——患者可能在咳嗽或轻微跌倒后就遭遇髋部或脊柱骨折。尽管现有抗骨吸收药物能延缓病情，但长期使用可能导致颌骨坏死等副作用，且停药后易复发。问题的核心在于破骨细胞（osteoclasts）过度活跃导致的骨吸收失衡，因此揭示其调控机制成为治疗突破的关键。

昆明医科大学的研究团队发现，蛋白磷酸酶PPP3CA（又称钙调磷酸酶Calcineurin Aα）在骨质疏松患者骨组织中表达显著降低。通过构建卵巢切除（OVX）小鼠模型模拟绝经后骨质疏松，结合生物信息学分析和RANKL诱导的RAW264.7细胞分化实验，研究人员系统解析了MAZ-PPP3CA-ERK/MAPK调控轴的作用机制。

关键技术包括：1）从GSE35958数据库获取OP患者与健康人样本进行差异基因分析；2）建立OVX小鼠模型并分组进行基因干预（包括过表达PPP3CA和敲低MAZ）；3）采用TRAP染色评估破骨细胞分化；4）通过双荧光素酶报告基因和染色质免疫共沉淀（ChIP）验证MAZ对PPP3CA的转录抑制；5）Western blot检测ERK1/2磷酸化水平及NFATC1、MMP9等标志蛋白表达。

低表达PPP3CA在OP小鼠中的发现
生物信息学分析显示PPP3CA是OP相关差异表达基因中的关键分子。在OVX小鼠股骨组织中，PPP3CA mRNA和蛋白水平均显著下调，而过表达PPP3CA可抑制破骨细胞特异性标志物NFATC1和MMP9的表达，降低ERK1/2磷酸化水平。

MAZ对PPP3CA的转录调控
通过JASPAR数据库预测并结合实验验证，发现锌指蛋白MAZ能结合PPP3CA启动子区-291至-282位点的"GGGAGGG"序列。在OVX小鼠和RANKL诱导的细胞中，MAZ表达显著升高，直接抑制PPP3CA转录。

ERK/MAPK通路的激活机制
MAZ通过抑制PPP3CA解除对ERK/MAPK通路的负调控，促进ERK1/2磷酸化。这一过程加速了NFATC1核转位和MMP9分泌，最终驱动破骨细胞分化。动物实验证实，同时敲低MAZ和PPP3CA可逆转单纯MAZ敲低对骨保护的作用。

这项研究首次阐明MAZ作为转录抑制因子调控PPP3CA表达的新功能，揭示了ERK/MAPK信号通路在骨质疏松中的精确调控机制。特别值得注意的是，PPP3CA对ERK通路的抑制作用与既往报道其在角质形成细胞中的功能一致，但调控破骨细胞分化的作用属首次发现。从转化医学角度看，MAZ/PPP3CA轴为开发特异性靶向破骨细胞的药物提供了新思路——相比传统广谱ERK抑制剂，针对该调控节点的干预可能减少对成骨细胞的副作用。研究团队提出的"转录因子-磷酸酶-激酶"三级调控模型，不仅丰富了骨质疏松的发病理论，也为其他骨代谢疾病的研究提供了范式参考。