镉通过自噬激活诱导卵巢颗粒细胞铁死亡的作用机制及生殖毒性研究

针对环境污染物镉(Cd)导致女性生殖功能障碍的机制难题，研究人员通过人类卵巢颗粒细胞(KGN)模型，首次揭示Cd通过诱导线粒体功能障碍和GPX4下调激活自噬-铁死亡轴，导致ROS积累和脂质过氧化。该研究为POI/PCOS等生殖疾病的治疗提供了新靶点，并为环境毒理学研究提供了重要理论依据。

　　

重金属镉作为常见的环境污染物，其生殖毒性一直是学界关注的焦点。近年来，女性不孕症发病率持续攀升，其中卵巢功能异常占重要比例。作为卵泡发育的关键调控者，颗粒细胞(GCs)的功能障碍与卵巢早衰(POI)、多囊卵巢综合征(PCOS)等疾病密切相关。虽然已有研究表明镉暴露会导致GCs损伤，但其具体分子机制仍如雾里看花。更令人困惑的是，铁死亡(Ferroptosis)这种新型细胞死亡方式在生殖系统中的调控作用尚属未知领域。

为破解这些科学谜题，来自湖北的研究团队在《Toxicology》发表重要成果。研究采用人类卵巢颗粒肿瘤细胞系KGN作为模型，通过浓度梯度实验发现，镉暴露可剂量依赖性降低细胞活力。深入机制研究表明，镉通过破坏线粒体功能、下调谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达，导致活性氧(ROS)爆发和脂质过氧化，最终诱发铁死亡。尤为关键的是，研究首次揭示自噬激活在这一过程中的"推手"作用——镉处理显著增加LC3-II转化和自噬流，而自噬抑制剂氯喹(Cq)能有效缓解细胞死亡。这些发现不仅阐明了环境污染物致生殖损伤的新机制，更为靶向干预自噬-铁死亡轴提供了理论依据。

关键技术方法包括：CCK-8法检测细胞活力；透射电镜观察线粒体形态；流式细胞术分析ROS水平；Western blot检测GPX4、LC3等蛋白表达；特异性抑制剂验证铁死亡和自噬的调控关系。

【Cd causes KGN cell death】
通过CCK-8实验证实，2.5-10μM镉处理12小时可显著降低KGN细胞活力，呈现明显剂量效应关系。

【Cd induces ferroptosis in KGN cell】
电镜显示镉导致线粒体嵴减少、膜密度增高；同时伴随GSH耗竭、MDA升高和GPX4表达下调，符合铁死亡特征。铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可显著缓解细胞死亡。

【Discussion】
研究创新性地构建了"镉-自噬-铁死亡"的分子联系：镉通过诱导线粒体损伤和氧化应激激活自噬，进而促进GPX4降解，形成恶性循环。这为理解环境因素导致的生殖障碍提供了新视角，提示调控自噬水平可能成为防治相关疾病的新策略。

该研究的临床意义在于：首次将环境毒物、细胞自噬和铁死亡三者联系起来，不仅完善了生殖毒理学理论体系，更为开发靶向干预措施（如Cq的潜在治疗价值）提供了实验依据。未来研究可进一步探索体内模型验证，并开发特异性更强的调控手段。