YTHDC1/AKR1C3轴介导砷诱导的内质网应激促进膀胱上皮细胞恶性转化的机制研究

本研究针对砷暴露导致膀胱癌高发的分子机制不明这一关键问题，通过体内外实验揭示了YTHDC1通过稳定AKR1C3 mRNA上调其蛋白表达，进而激活PERK/IRE1/ATF6介导的内质网应激（ER stress）通路，最终驱动膀胱上皮细胞恶性转化的新机制。该发现为砷相关性膀胱癌的防治提供了理论依据和潜在干预靶点。

　　

砷作为明确的一类致癌物，与膀胱癌等恶性肿瘤的发生密切相关。流行病学数据显示，饮用水中砷浓度超标地区膀胱癌发病风险显著升高，且患者更易发展为高级别肿瘤。然而，砷诱发膀胱癌的具体分子机制尚未完全阐明。这一科学问题的破解，不仅关乎环境致癌机制的理论认知，更对高砷地区膀胱癌的精准防控具有重大意义。

浙江省自然科学基金资助的研究团队通过系统的体内外实验，首次揭示了AKR1C3在砷诱导膀胱上皮细胞恶性转化中的核心作用。研究发现砷通过RNA结合蛋白YTHDC1稳定AKR1C3 mRNA，上调其蛋白表达；AKR1C3进而激活内质网应激感应蛋白PERK、IRE1和ATF6，加剧未折叠蛋白反应（UPR），最终促进细胞恶性转化。该成果发表于《Toxicology Letters》，为环境致癌研究提供了新视角。

研究采用 immortalized human urothelial cells (UROtsa) 细胞模型和长期砷暴露大鼠模型，结合shRNA基因沉默、双荧光素酶报告基因检测、蛋白质印迹等技术，系统评估了AKR1C3在砷致膀胱癌中的作用。

Arsenic exposure significantly up-regulates AKR1C3 protein in bladder epithelium both in vitro and in vivo conditions
实验显示砷以浓度和时间依赖性方式上调人尿路上皮细胞AKR1C3蛋白表达。动物模型中，长期饮用砷污染水的大鼠膀胱上皮组织同样呈现AKR1C3高表达，且与恶性转化程度正相关。

Mechanistic insights into arsenic-induced AKR1C3 upregulation
机制研究发现砷通过上调RNA结合蛋白YTHDC1，特异性识别AKR1C3 mRNA的m⁶A修饰位点，增强其稳定性。双荧光素酶报告基因实验证实YTHDC1直接调控AKR1C3转录活性。

AKR1C3 exacerbates ER stress to promote malignant transformation
功能实验表明AKR1C3过表达显著增强内质网应激标志物GRP78表达，激活PERK、IRE1α和ATF6通路，导致UPR持续激活。这种应激适应使细胞在砷暴露下获得生存优势，最终促进恶性转化。

讨论与结论
该研究首次阐明YTHDC1/AKR1C3/ER stress轴在砷致膀胱癌中的关键作用：

1. 发现AKR1C3是砷暴露的生物标志物和效应分子
2. 揭示m⁶A修饰通过YTHDC1调控AKR1C3表达的表观遗传机制
3. 阐明AKR1C3通过放大ER stress促进细胞恶性转化的新功能
   研究不仅完善了环境砷致癌的理论框架，更为开发针对AKR1C3-YTHDC1互作界面的抑制剂提供了分子靶点，对高砷地区膀胱癌的早期预警和精准干预具有重要转化价值。