综述：靶向耐药性结直肠癌的芹菜素纳米结构

这篇综述系统探讨了芹菜素（apigenin）纳米载体在克服结直肠癌（CRC）多药耐药（MDR）中的突破性应用，重点分析了PLGA纳米粒、脂质-聚合物杂化纳米载体（LPHyNPs）等递送系统如何通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路、下调P-糖蛋白（P-gp）表达及增强凋亡（如调控Bcl-2/Bax）等机制逆转耐药性，为CRC精准治疗提供新策略。

　　

引言

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，其治疗难点在于化疗耐药性，尤其是晚期患者5年生存率不足10%。传统疗法如5-氟尿嘧啶（5-FU）和奥沙利铂常因肿瘤异质性、ABC转运蛋白过表达（如P-gp）及凋亡逃逸而失效。近年来，天然黄酮类化合物芹菜素因其多靶点抗癌特性成为研究热点，但其低溶解度和快速代谢限制了临床应用。纳米技术的引入通过提升生物利用度、实现靶向递送，为破解CRC耐药提供了新思路。

耐药机制

CRC耐药性主要涉及五大机制：

1. 肿瘤异质性：时空异质性导致亚克隆群体对治疗反应差异；
2. 肿瘤微环境（TME）：免疫抑制和ECM重塑促进耐药；
3. 癌症干细胞（CSCs）：通过ABCG2等转运蛋白外排药物；
4. 凋亡逃逸：Bcl-2上调和p53突变抑制细胞死亡；
5. 多药耐药（MDR）：P-gp过表达降低细胞内药物浓度。

纳米载体技术

纳米载体通过被动靶向（EPR效应）和主动靶向（如EpCAM适配体）提升药物递送效率。FDA已批准多种纳米药物（如Doxil^?），其中PLGA纳米粒因其可控释放和生物相容性成为芹菜素理想载体。表1显示，脂质体共递送伊立替康（IRI）与芹菜素可使肿瘤抑制率达94.43%，且毒性显著低于游离药物。

芹菜素的抗癌机制

芹菜素通过以下途径协同增效：

• 凋亡诱导：激活caspase-3/9，线粒体膜电位崩溃；
• 周期阻滞：G₂/M期停滞，抑制CDK-cyclin复合物；
• 通路抑制：下调PI3K/Akt/mTOR和VEGF信号；
• 免疫调节：抑制NF-κB介导的炎症反应。

纳米递送系统案例

1. EpCAM靶向PLGA纳米粒：粒径226 nm，对HCT-116细胞的IC₅₀降至15.4 μM，结肠蓄积量提升3倍；
2. 透明质酸（HA）修饰PLGA：通过CD44靶向，HT-29细胞摄取效率提高68%；
3. 脂质聚合物杂化纳米粒（LPHyNPs）：持续释放72小时，JNK基因表达下调40%；
4. 双药脂质体：芹菜素与5-FU联用使凋亡率提升3.29倍，血管生成抑制率提高50%。

挑战与展望

尽管临床前数据亮眼，纳米芹菜素仍面临规模化生产、长期毒性评估等挑战。未来需聚焦：

• 联合疗法：与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）联用；
• 临床转化：优化药代动力学参数（如AUC_0-24h）；
• 智能响应载体：开发pH/酶触发释放系统。

纳米芹菜素代表了一种颠覆性治疗范式，其多机制协同作用为攻克CRC耐药提供了全新武器库，有望改写晚期患者生存结局。