综述：表观遗传修饰剂增强免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤的疗效

这篇综述系统阐述了表观遗传修饰（DNA甲基化/非编码RNA/组蛋白修饰）在黑色素瘤免疫检查点抑制剂（ICI）耐药中的作用机制，重点探讨了DNMTi、HDACi和EZH2i等表观遗传药物通过调控肿瘤抗原呈递、干扰素通路和肿瘤微环境重塑来增强PD-1/CTLA-4抑制剂疗效的临床前证据与临床试验进展。

　　

引言

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤癌，每年在美国导致约8000例死亡。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）如PD-1/PD-L1和CTLA-4抗体显著改善了患者生存，但约半数患者因先天或获得性耐药而治疗失败。近年研究发现，表观遗传改变通过调控肿瘤抗原呈递系统和微环境参与耐药机制，为联合表观遗传修饰剂与ICI提供了理论依据。

黑色素瘤中的表观遗传改变

DNA甲基化/去甲基化

CpG岛异常甲基化可沉默抑癌基因如CDKN2A（33%转移性黑色素瘤中存在）和PTEN，而TET酶介导的去甲基化激活原癌基因如S100A4。高甲基化表型（CIMP）与BRAF^V600E突变存在交叉调控，但尚未纳入临床分型标准。

非编码RNA

miR-200家族通过靶向MITF和MAPK通路调控黑色素生成，而lncRNA ANRIL通过抑制CDKN2A/B促进细胞周期进展。这些分子形成复杂的调控网络，影响黑色素瘤发生发展。

组蛋白修饰

SETDB1介导的H3K9甲基化抑制HOX基因，而EHMT2通过H3K9单/双甲基化激活WNT通路。相反，HDAC6通过STAT3上调PD-L1表达，形成免疫逃逸屏障。值得注意的是，CBP/p300介导的H3乙酰化可激活MITF，揭示"乙酰化失衡"在发病中的核心作用。

非组蛋白修饰

染色质重塑复合物成员BPTF过表达通过激活MITF促进转移，而SWI/SNF复合物突变（如ARID2）虽在黑色素瘤中常见，其机制仍有待阐明。

表观遗传介导的ICI耐药机制

肿瘤内源性耐药表现为：1）LSD1过表达减少CD8⁺ T细胞浸润；2）EZH2通过H3K27me3抑制干扰素γ通路。外源性机制包括：1）HDAC6-STAT3-PD-L1轴激活；2）STING启动子高甲基化抑制I型干扰素应答。临床研究显示，神经系统发育相关基因甲基化谱可预测ipilimumab疗效，提示表观遗传标志物的潜在价值。

表观遗传修饰剂联合ICI的临床前证据

增强抗原呈递

地西他滨（DNMTi）去甲基化激活MAGE-A1/NY-ESO-1等癌睾抗原，罗米地辛（HDACi）上调gp100表达，显著提升T细胞杀伤效率。联合治疗使B16小鼠模型生存期延长3倍。

重塑微环境

低剂量地西他滨通过KIR受体激活NK细胞，而EZH2i抑制Treg细胞FOXP3表达，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。值得注意的是，组蛋白去乙酰化酶抑制剂Mocetinostat通过降解c-Myc促进M1型巨噬细胞极化。

通路协同作用

DNMTi/EZH2i双重阻断可逆转干扰素通路沉默，而LSD1抑制剂诱导内源性逆转录病毒激活，触发dsRNA应激反应。在PD-1耐药模型中，序贯使用LSD1i和PD-1抗体可实现100%肿瘤消退。

临床研究进展

单药治疗困境

阿扎胞苷单药有效率不足20%，而伏立诺他（HDACi）II期试验中位PFS仅5个月，凸显单一表观遗传调控的局限性。

联合治疗突破

关键临床试验显示：

• 古西他滨+ipilimumab组5年生存率达28.9%（NCT02608437）
• ASTX 727（口服地西他滨）联合双免疫治疗将ORR从17%提升至39%（NCT04250246）
• Mocetinostat三联方案ORR达80%，但3-4级不良事件发生率60%（NCT03565406）

结论与展望

当前挑战包括剂量依赖性效应（如帕比司他5mg与10mg组疗效倒置）、免疫相关不良事件管理，以及生物标志物开发。未来需探索：1）CIMP分型指导的精准治疗；2）新型靶向药物如TET激活剂；3）表观遗传测序动态监测。这一领域正从机制研究向临床转化迈进。