综述：内质网应激反应在抗癌免疫中的作用

这篇综述系统阐述了内质网（ER）应激通过未折叠蛋白反应（UPR）调控肿瘤微环境中免疫细胞功能的关键机制，揭示了靶向ER应激传感器（如IRE1α、PERK）或UPR通路组分以增强免疫治疗效果的新策略，为改善癌症预后提供了理论依据。

　　

内质网应激：肿瘤免疫的"双刃剑"

ER应激与免疫细胞功能调控
内质网（ER）作为蛋白质合成、折叠和修饰的核心场所，其稳态失衡会触发未折叠蛋白反应（UPR）。在肿瘤微环境中，缺氧、营养匮乏等恶劣条件导致ER应激持续激活，通过IRE1α-XBP1、PERK-eIF2α和ATF6三条分支通路，显著影响树突状细胞（DCs）的抗原呈递功能以及T细胞的活化与耗竭状态。研究表明，肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞中PERK通路的过度激活会抑制IFN-γ分泌，促进PD-1表达上调。

UPR介导的免疫逃逸机制
慢性ER应激诱导的UPR可通过多重途径助力肿瘤免疫逃逸：

1. 髓系来源抑制细胞（MDSCs）中IRE1α的激活促进ARG1和IDO表达，营造免疫抑制微环境；
2. 调节性T细胞（Tregs）通过ATF6依赖的谷氨酰胺代谢增强其免疫抑制功能；
3. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中XBP1剪接体异常导致IL-6和VEGF分泌增加。

靶向干预的转化前景
目前已有多种UPR靶向策略进入临床前研究：

• IRE1α抑制剂KIRA8可恢复DCs的交叉呈递能力
• PERK抑制剂GSK2606414能逆转T细胞耗竭表型
• XBP1基因敲除联合PD-1阻断显著提升黑色素瘤模型生存率
  值得注意的是，UPR调控具有细胞类型特异性，需开发精准递送系统以避免正常组织毒性。

挑战与未来方向
尽管前景广阔，ER应激调控网络的高度复杂性仍带来诸多挑战：UPR各通路间的代偿效应、免疫细胞亚群间的异质性响应、以及与传统疗法的协同方案设计等。最新研究发现，ER应激诱导的外泌体PD-L1释放可能是免疫治疗耐药的新机制，这为开发联合靶向策略提供了思路。

结语
深入解析ER应激与免疫细胞的动态互作，将推动"UPR免疫疗法"这一新兴领域的发展。通过时空特异性调控UPR通路，有望打破当前免疫治疗的瓶颈，为精准肿瘤治疗开辟新途径。