综述：β-连环蛋白在基因表达中的转录后调控：扩展非经典ARM库

这篇综述深入探讨了β-连环蛋白（β-catenin）在Wnt/β-catenin信号通路外的非经典功能，尤其聚焦其作为转录后调控因子的新兴角色。文章系统梳理了β-catenin通过RNA结合蛋白（RBP）相互作用、mRNA剪接、稳定性调控及翻译调节等机制，在正常发育和恶性肿瘤（如结直肠癌、乳腺癌）中的多重作用，为靶向Wnt信号通路的治疗策略提供了新视角。

　　

引言：经典Wnt信号通路

Wnt/β-catenin通路是进化保守的信号转导级联反应，通过β-catenin这一核心介质调控细胞增殖、命运决定和组织稳态。经典通路中，β-catenin的稳定性受多蛋白降解复合体（DC）调控，包含AXIN、APC、CK1α和GSK3β等组分。无Wnt配体时（"OFF"状态），β-catenin被磷酸化并泛素化降解；而配体激活（"ON"状态）导致β-catenin核转位，与TCF/LEF转录因子结合激活MYC、CCND1等靶基因。

β-连环蛋白的结构特性

编码于CTNNB1基因的β-catenin蛋白含12个Armadillo（ARM）重复序列， flanked by N端磷酸化降解域和C端转录激活域。ARM重复区形成刚性平台，介导与E-cadherin、APC和TCF/LEF等因子的互作。值得注意的是，其C端螺旋（Helix-C）对信号传导至关重要，但细胞粘附功能无影响。

经典功能：从细胞粘附到转录调控

β-catenin通过结合E-cadherin和α-catenin维持上皮细胞粘附连接（AJ）的结构完整性。在肿瘤中，CDH1基因缺失导致AJ解体，释放的β-catenin促进上皮间质转化（EMT）。核内β-catenin作为转录共激活因子，除TCF/LEF外，还能与SOX、OCT4等非经典转录因子协作，通过Wnt响应增强子（WRE）调控基因表达。

转录后调控的新范式

近年研究发现β-catenin直接参与RNA代谢：

1. pre-mRNA剪接：在结直肠癌细胞中，β-catenin与FUS/TLS等剪接因子结合，调控ER-β△5-6等变异体生成；在食管鳞癌中促进lncRNA-DGCR5的短异构体产生。
2. mRNA稳定性：通过结合COX-2 3'UTR的ACUUU motif或与HuR协作，延长Pitx2、CyclinD1等mRNA半衰期；相反，在成纤维细胞中 destabilizes VEGF-D mRNA。
3. 翻译调控：在血管平滑肌细胞中，β-catenin通过FMRP抑制翻译起始复合体形成；而在乳腺癌中促进CA9和IL-6 mRNA的核糖体招募。

特殊细胞环境下的功能拓展

造血系统为研究β-catenin非经典功能提供了独特模型：

• 缺乏典型Wnt突变和细胞粘附需求，使游离β-catenin更易参与RNA调控
• RIP-seq分析揭示β-catenin与LEF1、AXIN2等Wnt通路mRNAs的直接结合
• 与MSI2等RBP形成复合体调控转录本稳定性，影响造血干/祖细胞（HSPC）存活

争议与挑战

β-catenin是否直接结合RNA仍存疑：

• ARM重复区与PUF蛋白家族相似，可能具有RNA结合潜力
• 但CLIP实验未检测到直接相互作用，提示其可能通过RBPs（如HuR、LIN28B）间接调控RNA

治疗展望

当前靶向β-catenin的策略主要聚焦其转录活性，但转录后调控网络的揭示为癌症治疗提供了新靶点。例如：

• 开发阻断β-catenin-RBP相互作用的抑制剂
• 针对组织特异性剪接变体的精准干预
• 利用RNA aptamer（如靶向ARM区的核糖核酸适配体）选择性调控致癌转录本

该综述通过整合多学科证据，描绘了β-catenin从"经典信号传导者"到"全局基因表达调控者"的范式转变，为理解发育异常和肿瘤发生提供了全新框架。