RIPK1感知S-腺苷甲硫氨酸（SAM）匮乏驱动细胞死亡与炎症的分子机制

本研究揭示了RIPK1作为S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的生理传感器，通过PRMT5介导的R606对称二甲基化（me2s）调控细胞生死决策的创新机制。研究人员发现当甲硫氨酸代谢紊乱导致SAM水平下降时，RIPK1通过死亡结构域（DD）自聚集激活，触发TNF-α依赖的凋亡和炎症反应。该发现为肝细胞死亡、纤维化及肝癌等SAM相关疾病提供了新的治疗靶点，相关成果发表于《Cell Metabolism》。

　　

代谢危机中的生死抉择：RIPK1如何感知营养匮乏触发细胞死亡

在细胞代谢的精密调控网络中，营养感知机制如同生命的天平，时刻权衡着合成与分解的平衡。当这场平衡被打破，细胞将面临生死存亡的抉择。近年研究发现，甲硫氨酸及其代谢产物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的缺乏与肝脏疾病、神经退行性病变等多种病理过程密切相关，但其中具体的分子传感机制始终是未解之谜。中国科学院上海有机化学研究所交叉学科研究中心的徐代超团队与顾金洋团队合作，在《Cell Metabolism》发表的研究论文，首次揭示了受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）作为SAM的分子传感器，通过精氨酸甲基化修饰调控细胞死亡与炎症的全新机制。

研究人员综合运用了基因编辑（CRISPR-Cas9）、蛋白质质谱分析、冷冻电镜结构解析、代谢组学检测等技术手段，结合体内外功能实验验证。通过构建Ripk1^R606K/R606K基因敲入小鼠和肝脏特异性Prmt5敲除小鼠模型，结合原代细胞培养、RNA测序和病理分析，系统阐明了代谢扰动与细胞死亡通路的交叉调控机制。

代谢扰动激活RIPK1的分子开关
研究发现，甲硫氨酸剥夺或一碳代谢紊乱会导致细胞内SAM水平显著下降，解除PRMT5对RIPK1第606位精氨酸（R606）的对称二甲基化（me2s）修饰。这种翻译后修饰的缺失如同卸下了RIPK1的"分子刹车"，使其死亡结构域（DD）暴露并发生自聚集，进而通过TNF-α信号通路触发caspase-8依赖性凋亡和炎症反应。

结构生物学揭示精准调控机制
冷冻电镜解析发现，RIPK1的DD通过R606与相邻亚基E605形成静电相互作用维持寡聚状态。当R606发生me2s修饰时，甲基化增加了精氨酸侧链的空间位阻，破坏了DD-DD相互作用界面，从而抑制RIPK1的自激活。这种结构特征解释了PRMT5缺陷小鼠为何会自发产生肝纤维化和肝癌——因为失去了对RIPK1的抑制性调控。

转化医学意义与治疗前景
该研究不仅阐明了SAM通过PRMT5-RIPK1轴调控细胞命运决定的分子机制，更为多种代谢相关疾病提供了新的治疗思路。特别是在肝病领域，研究发现RIPK1激酶失活可显著缓解PRMT5缺失导致的肝损伤、炎症浸润和纤维化进程，这为开发靶向RIPK1的小分子药物提供了理论依据。鉴于SAM补充剂已在临床用于治疗抑郁症和肝病，该研究为其治疗机制提供了分子层面的解释。

这项研究开创性地建立了代谢物感知与细胞死亡通路之间的直接联系，拓展了对营养信号转导的认知边界。未来研究可进一步探索：①SAM-RIPK1轴在肿瘤免疫中的作用；②不同组织类型中该通路的特异性调控；③开发靶向RIPK1甲基化状态的精准治疗策略。这些发现将为代谢性疾病和炎症相关疾病的诊治带来新的曙光。