双价LAIR-2构建体NC410重塑肿瘤微环境胶原并逆转中性粒细胞介导的T细胞抑制

研究人员发现上皮性卵巢癌(OC)腹水(ASC)中的胶原通过LAIR-1（一种广泛表达于免疫细胞的SHP-1依赖性抑制性检查点）介导中性粒细胞获得T细胞抑制功能。通过开发双价LAIR-2构建体NC410阻断该通路，成功逆转了T细胞增殖抑制，为胶原-LAIR靶向治疗提供了新型生物标志物和干预策略。

　　

科学解读：
在肿瘤微环境(TME)中，上皮性卵巢癌(OC)腹水(ASC)富含的胶原成分会激活中性粒细胞表面的抑制性受体LAIR-1（白细胞相关免疫球蛋白样受体1），这种SHP-1依赖性信号通路导致中性粒细胞异常吞噬T细胞膜（即"胞啃作用"trogoocytosis），进而抑制T细胞免疫功能。

突破性发现是双价LAIR-2构建体NC410——它能竞争性阻断胶原与LAIR-1的结合。实验显示：
1）NC410使ASC胶原发生结构重塑，减少中性粒细胞-T细胞接触
2）阻断ASC诱导的中性粒细胞对T细胞膜的异常吞噬
3）显著恢复受刺激T细胞的增殖能力

临床数据分析更揭示：
• ASC中前胶原-1α(pro-collagen-1α)水平超血清100倍
• 高ASC pro-collagen-1α与血清可溶性LAIR-1(sLAIR-1)预示更差总生存期(OS)
• ASC中LAIR-2水平则与更好OS相关

多光谱成像显示，高级别浆液性卵巢癌和非小细胞肺癌中，LAIR-1在肿瘤细胞和免疫浸润细胞呈异质性表达，而胶原-1阳性细胞主要富集于肿瘤区域，提示肿瘤相关胶原可能形成物理屏障限制免疫细胞浸润。

这项研究开创性地提出：
? 循环/肿瘤胶原产物可作为预后生物标志物
? LAIR-1/2是OC靶向治疗的新靶点
? NC410为代表的胶原-LAIR通路调节剂具有广阔临床转化前景