银屑病关节炎血清蛋白质组学揭示性别差异：男性患者存在更显著的蛋白质失调和通路异常

本研究针对银屑病关节炎(PsA)临床表型和治疗反应存在的性别差异，通过非靶向蛋白质组学分析揭示了男性患者存在更显著的蛋白质失调现象。研究人员采用SomaScan 7K技术检测100例活动期PsA患者血清蛋白表达，发现男性患者特异性差异表达蛋白(DEPs)数量是女性的20倍(741 vs 31)，并鉴定出Rho GTPase信号、血管生成、NETosis等性别相关通路。该研究为开发性别特异性生物标志物和治疗靶点提供了重要依据，论文发表于《Rheumatology》。

　　

银屑病关节炎(PsA)作为一种影响约30%银屑病患者的免疫介导炎症性疾病，呈现出令人困惑的性别差异现象。虽然患病率在男女间相近，但临床特征却大相径庭：女性患者往往表现出更严重的疼痛敏感症状（如压痛关节数、附着点炎），而男性患者则常见更严重的银屑病皮损、更高水平的炎症标志物以及更显著的关节放射学损伤。这些差异背后的生物学机制长期笼罩在迷雾中，传统观点多将其归因于社会文化因素导致的疼痛报告差异，但越来越多的证据指向性激素对免疫系统的调控作用。

为揭开这一科学谜题，加拿大多伦多大学妇女学院医院领衔的研究团队开展了一项开创性的血清蛋白质组学研究。研究人员采用先进的SomaScan 7K适体技术平台，对50例男性与50例女性活动期PsA患者以及50例年龄性别匹配的对照者血清中6402种蛋白质进行了全面分析。通过差异表达分析、通路富集和机器学习建模等方法，系统探索了PsA中的性别特异性分子特征。

研究采用的主要技术方法包括：1)使用SomaLogic公司的SomaScan 7K适体技术检测血清蛋白质组；2)通过limma软件包进行差异表达分析(FDR<0.05，FC≥1.2)；3)利用pathDIP进行通路富集分析；4)构建随机森林等机器学习模型区分PsA与对照；5)采用NAViGaTOR软件可视化蛋白-通路互作网络。研究对象来自多伦多大学银屑病关节炎队列，均为符合CASPAR分类标准的活动期患者。

差异表达分析揭示显著性别差异
分析结果显示，PsA男性与对照男性比较存在741个DEPs，而PsA女性与对照女性仅31个，相差20余倍。热图分析显示相同DEPs在男性中表达变化更为显著。值得注意的是，PsA男女间的DEPs与健康男女间的DEPs重叠很少，表明这些差异主要是疾病特异性而非基础生理差异。对绝经状态的亚组分析发现，男性与绝经前女性的蛋白表达差异(p=0.0198)比与绝经后女性(p=0.095)更显著，提示激素变化可能部分影响性别差异。

通路分析发现关键生物学过程
通过构建蛋白-通路互作网络，研究鉴定出多个男性特异性相关通路：Rho GTPase信号、血管生成、血小板活化、NETosis、胰岛素信号、坏死性凋亡等。其中SRC、LYN、PPP1CC、YWHAH等蛋白在网络中处于核心位置。特别值得注意的是，YWHAH(14-3-3 eta)作为类风湿关节炎生物标志物，在PsA男性中显著上调，可能通过调节Rho GTPase活性影响细胞骨架重塑。而女性唯一的关键差异蛋白PPIF(肽酰脯氨酰异构酶F)与NETosis过程相关，提示线粒体功能异常可能是女性PsA的特有机制。

机器学习模型验证生物标志物
研究人员开发的性别特异性分类模型表现出优异性能(AUC 0.85-0.99)。变量重要性分析鉴定出女性PsA的关键预测因子LTA4H(白细胞三烯A-4水解酶)，以及男性PsA的特征性标志物IL-36α、NEK7和PIK3CA/PIK3R1(PI3K通路组分)。这些蛋白与临床指标的相关性分析显示，男性中C3b与PASI评分正相关(r=0.32)，FH与肿胀关节数负相关(r=-0.46)；女性中SHMT1与超声附着点结构损伤评分正相关(r=0.33)。

讨论与意义
这项研究首次系统揭示了PsA中存在的深刻性别差异分子基础。男性患者表现出的更广泛蛋白质失调现象，可能与更活跃的先天免疫反应(NETosis、吞噬作用)和细胞信号转导(Rho GTPase、PI3K通路)有关。而女性患者虽然DEPs数量较少，但PPIF等关键蛋白的异常提示线粒体功能障碍可能是其特有发病机制。这些发现为理解PsA性别差异提供了全新视角：男性更显著的炎症反应可能导致更严重的结构性损伤，而女性更敏感的疼痛感知可能与独特的代谢紊乱相关。

从转化医学角度看，该研究鉴定的性别特异性生物标志物(LTA4H、IL-36α等)为开发精准诊断工具奠定了基础。更值得注意的是，多个已获批药物靶点(SRC家族激酶、PI3K等)在男性患者中异常活跃，提示现有药物或可优先用于男性患者群体。而女性特异性通路则指向了全新的治疗靶点开发方向。

这项研究的局限性包括样本量相对较小、横断面设计难以评估蛋白变化的动态特征，以及未能完全排除既往生物制剂治疗的影响。未来研究需要在更大规模初治队列中进行纵向验证，并结合转录组和代谢组等多组学数据，进一步阐明这些性别差异的分子机制。总体而言，该研究标志着PsA研究从"一刀切"模式向性别精准医学迈进的重要一步，为开发个性化诊疗策略提供了坚实的科学依据。