高敏C反应蛋白(hsCRP)介导年龄相关血管功能障碍：性别差异与脂质代谢的交互作用

本研究针对心血管疾病(CVD)中年龄相关血管功能障碍的机制，通过分析7,591名参与者的纵向cIMT数据和6,488名参与者的PWV数据，结合孟德尔随机化(MR)技术，首次揭示hsCRP介导年龄相关血管僵硬的结构与功能改变，其效应强度与经典脂质标志物相当且在男性中更显著。研究为抗炎策略延缓血管衰老提供了新证据。

　　

随着全球老龄化加剧，心血管疾病(CVD)已成为威胁人类健康的首要因素。尽管已知年龄是CVD最强的风险因子，但血管随年龄增长逐渐硬化、增厚的深层机制仍不明确。传统观点聚焦于脂质代谢异常，但近年研究发现慢性低度炎症——被称为"炎性衰老"(inflammaging)——可能通过氧化应激和促炎细胞因子(如IL-6)激活，最终升高高敏C反应蛋白(hsCRP)水平，从而加速血管功能障碍。然而，这些关联在不同人群中的结果不一致，且性别特异性差异尚未系统评估。更关键的是，观察性研究难以区分炎症是血管老化的原因还是后果。

为解决这些问题，荷兰伊拉斯姆斯医学中心联合多机构团队在《European Journal of Preventive Cardiology》发表研究，创新性地结合纵向队列分析与遗传工具变量方法。研究人员利用鹿特丹研究(RS)队列的7,591名参与者纵向cIMT数据和6,488名参与者PWV数据，通过中介分析和两样本孟德尔随机化(MR)，系统评估hsCRP在年龄相关血管功能障碍中的介导作用及其与脂质通路的交互效应。

关键技术方法包括：(1)采用混合效应模型分析纵向cIMT数据，自然样条处理非线性时间效应；(2)中介分析量化hsCRP和脂质标志物的介导比例；(3)基于CHARGE联盟、UK Biobank等公开GWAS数据，应用IVW(逆方差加权)、加权中位数和MR-Egger三种方法进行因果推断；(4)通过eQTL分析和Reactome通路富集解析遗传变异的功能机制。

主要发现：

1. hsCRP的介导作用：hsCRP显著介导年龄对cIMT(2.66%, p=0.001)和PWV(2.56%, p=4.95×10^-9)的影响，效应量与总胆固醇(cIMT:5.01%)和HDL(cIMT:2.25%)相当。
2. 性别差异：男性中hsCRP介导比例更高(cIMT:6.49% vs 女性0.64%)，而脂质介导效应在女性更显著，提示炎症和脂质通路存在性别特异性贡献。
3. 遗传证据：MR分析支持hsCRP与PWV的潜在因果关系(加权中位数β=0.03, p=0.04)，但未发现与cIMT的关联，提示炎症更直接影响血管功能而非结构。
4. 分子机制：PWV相关SNPs富集于花生四烯酸代谢、血小板活化等通路；cIMT相关变异则关联MAPK激活、氧化应激诱导衰老等路径，揭示表型特异的生物学基础。

结论与意义
该研究首次在人群水平证实hsCRP是年龄相关血管功能障碍的重要介质，其作用强度媲美经典脂质风险因素，且存在显著性别差异。遗传证据进一步支持炎症可能直接导致动脉僵硬的功能性改变。这些发现为理解血管衰老的异质性机制提供了新视角：男性可能更易受炎症驱动，而女性血管变化更多由脂质代谢主导。从转化医学角度看，研究提示针对特定性别和血管表型的精准干预策略——如对男性采用抗炎治疗，对女性强化血脂管理——可能更有效延缓血管衰老。

值得注意的是，尽管介导比例看似不高，但考虑到血管老化涉及多系统交互作用，针对hsCRP的干预可能通过级联效应放大获益。这为当前临床试验(如CANTOS和LoDoCo-2)中观察到的抗炎疗法差异效果提供了潜在解释。未来研究需整合多组学数据，进一步解析炎症-脂质网络在血管衰老中的动态互作。