miR-690通过靶向NF-κB P65调控15-LOX诱导自噬改善db/db小鼠肝脏脂肪变性的机制研究

针对糖尿病肝损伤（DLI）中肝脏脂肪变性的治疗难题，重庆医科大学团队揭示了miR-690通过靶向NF-κB P65和间接调控15-LOX激活自噬通路的关键机制。研究发现miR-690可改善db/db小鼠的高血糖、高脂血症及肝脏病理损伤，并通过LC3BII/I、Beclin1等自噬标志物促进脂质代谢平衡，为糖尿病相关脂肪肝治疗提供了新靶点。

　　

糖尿病引发的慢性高血糖会导致多器官损伤，其中肝脏作为代谢中枢尤为脆弱。在糖尿病肝损伤（DLI）进程中，胰岛素抵抗和脂毒性会加速非酒精性脂肪肝（NAFLD）向肝纤维化甚至肝癌发展。尽管自噬（autophagy）被证实可通过清除脂滴和受损细胞器缓解脂肪变性，但其上游调控机制尚不明确。与此同时，微小RNA（miRNA）作为基因表达调控的关键分子，在代谢性疾病中的作用日益受到关注。其中，小鼠特异性miR-690此前被报道与胰岛素敏感性相关，但其在肝脏脂肪变性中的功能仍是空白。

重庆医科大学的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究中，首次系统阐明了miR-690通过双重靶向NF-κB P65和15-LOX激活自噬通路，从而改善糖尿病肝脏脂肪变性的分子机制。研究采用db/db糖尿病模型小鼠和NCTC1469细胞系，结合miRNA agomir（模拟物）干预、双荧光素酶报告基因检测（验证靶向关系）、免疫印迹（Western blot）和自噬小体标记技术（stubRFP-sensGFP-LC3）等方法展开探索。

研究结果

1. miR-690与代谢指标及靶基因的关联
   在db/db小鼠肝脏中，miR-690表达显著降低，而15-LOX和NF-κB P65蛋白水平升高。通过尾静脉注射miR-690 agomir可逆转这一趋势，同时改善血清甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等代谢指标，证实miR-690与脂肪变性负相关。

2. 体外验证miR-690的代谢调控作用
   高糖（HG）处理的NCTC1469细胞中，miR-690过表达不仅增强细胞活力和葡萄糖摄取，还减少脂质沉积，提示其直接调控肝细胞代谢功能。

3. 靶向机制解析
   生物信息学预测显示NF-κB P65是miR-690的直接靶标（经双荧光素酶实验验证），而15-LOX虽受miR-690调控但为间接作用。两者均通过抑制自噬关键蛋白LC3BII/I和Beclin1、激活mTOR通路促进脂肪堆积。

4. 自噬通路的激活
   miR-690 agomir显著上调自噬标志物LC3BII/I和Beclin1，降低p62和磷酸化mTOR（p-mTOR Ser²⁴⁴⁸），并诱导自噬小体形成。过表达15-LOX或NF-κB P65可抵消miR-690的自噬促进作用，证实二者为功能下游效应分子。

结论与意义
该研究揭示了miR-690通过“NF-κB P65/15-LOX-自噬轴”改善肝脏脂肪变性的全新机制：一方面直接抑制NF-κB P65的促炎信号，另一方面间接下调15-LOX以减少脂质介质生成，最终协同激活自噬通路清除肝内脂滴。这不仅为糖尿病相关脂肪肝提供了潜在治疗靶点（如miR-690模拟物开发），还拓展了15-LOX在代谢性疾病中的调控认知。值得注意的是，尽管miR-690在人类中的同源分子尚未明确，但该研究为跨物种代谢调控研究提供了重要范式。

研究团队特别指出，未来需进一步探索miR-690在人类肝细胞中的保守性，以及其与现有抗糖尿病药物的协同效应。这一发现为代谢性肝病的精准治疗开辟了新思路。