基于杨梅素月桂酸酯纳米递送系统的"纳米盾"水凝胶：协同抗真菌与促进皮肤再生新策略

针对皮肤真菌感染（尤其是白色念珠菌）治疗中存在的耐药性高、毒性大等临床挑战，西安交通大学研究人员创新性地将天然抗氧化剂杨梅素(Myr)与月桂酸(LA)酯化合成新型抗真菌剂(LM)，并构建DSPE-PEG2000胶束载药水凝胶系统。该研究证实LM通过破坏真菌膜完整性（最低抑菌浓度MIC<50 μg/mL）和缓解氧化应激实现双重功效，动物实验显示其能加速感染伤口愈合且生物相容性优异，为耐药性皮肤真菌病治疗提供了新思路。

　　

皮肤真菌感染，特别是由白色念珠菌(Candida albicans)引起的感染，正成为全球公共卫生领域的重要挑战。这类感染不仅复发率高，随着唑类和多烯类等传统抗真菌药物的广泛使用，耐药菌株的出现率已攀升至57.14%。更棘手的是，现有药物如两性霉素B存在严重肾毒性，而棘白菌素类则面临口服生物利用度低的瓶颈。面对这一困境，开发既能克服耐药性又兼具生物安全性的新型抗真菌制剂迫在眉睫。

西安交通大学的研究团队在《Bioactive Materials》发表的研究中，独辟蹊径地将植物多酚的抗氧化特性与脂肪酸的抗菌功能相结合。他们设计出杨梅素月桂酸酯(LM)这一创新化合物，并构建了基于氧化硫酸软骨素(Chs-CHO)和酰肼化PEG(PEG-N₂H₄)交联的"纳米盾"水凝胶递送系统。这项研究不仅解决了传统抗真菌药物的毒性难题，还通过多机制协同作用实现了抗感染与促修复的双重突破。

研究团队主要运用了以下关键技术：1）微波辅助酯化合成LM并通过¹H NMR和FTIR表征；2）采用DSPE-PEG₂₀₀₀自组装构建纳米胶束（粒径170nm，Zeta电位-40mV）；3）动态交联制备可注射水凝胶并利用流变学分析其自愈合性能；4）通过克隆形成实验和活/死染色评估抗真菌效果；5）建立ICR小鼠皮肤感染模型验证体内疗效；6）采用转录组学解析NF-κB等关键通路机制。

2.1 杨梅素月桂酸酯及胶束的合成与表征
通过核磁共振氢谱(δ=2.1ppm对应月桂酸-CH₂-，6-8ppm对应杨梅素芳环质子)和红外光谱(1711cm^-1酯键特征峰)证实LM成功合成。透射电镜显示DSPE-PEG胶束呈均匀球形，动态光散射测得流体力学直径为190nm，药物负载率达15.3%。

2.2 LM水凝胶的构建与特性
水凝胶通过席夫碱反应在37℃下200秒内快速成型，扫描电镜显示其具有多孔网络结构。流变测试揭示优异的剪切稀化行为（粘度变化达3个数量级）和自愈合能力（经3次500%应变循环后模量完全恢复）。体外释放实验显示pH5.0环境下24小时释放度达50%，符合伤口微酸性环境需求。

2.3 抗真菌效能评估
比较研究发现LM（100μg/mL）的杀菌效果是月桂酸的2倍、杨梅素的8倍。水凝胶载药4mg/mL时4小时即可完全杀灭白色念珠菌，而800μg/mL剂量下延长至24小时同样有效，证实缓释特性。活/死染色显示处理组红色荧光（死菌）占比超90%，电镜观察到真菌细胞表面出现明显孔洞。

2.4 生物相容性验证
MTT实验显示1600μg/mL浓度下L929细胞存活率>80%，溶血率仅3.2%。30天腹腔注射后，小鼠主要器官H&E切片未见病理改变，血常规指标均在正常范围，证实系统安全性。

2.5 体外治疗性能
该水凝胶对DPPH、ABTS等自由基清除率超85%，划痕实验显示其促进L929细胞迁移率达对照组的2.3倍。小鼠肝脏止血模型中，出血量减少67%（p<0.01），体现优异的促凝血能力。

2.6 体内感染伤口治疗
在免疫抑制ICR小鼠模型中，LM凝胶治疗组第3天即显现疗效，14天伤口收缩率达98%，显著优于咪康唑阳性对照组（72%）。创面菌落计数显示真菌载量降低3个数量级，组织学观察到更完整的表皮再生和胶原排列。

2.7 伤口愈合标志物检测
免疫荧光显示治疗组CD31⁺血管密度增加2.1倍，VEGF和α-SMA表达分别上调180%和150%。ELISA证实TNF-α和IL-1β等炎症因子水平下降60-70%，Col1沉积量提升3倍。

2.8 作用机制解析
转录组分析揭示LM凝胶通过调控Card14/NF-κB轴抑制过度炎症，同时激活补体系统（C3/C6）和抗氧化酶（Mgst1/Cat），形成"杀菌-免疫调节-组织重塑"的动态平衡。

这项研究开创性地将天然产物的结构修饰与智能水凝胶技术相结合，解决了抗真菌治疗中耐药性与组织修复难以兼顾的难题。通过月桂酸破坏真菌膜结构（靶向麦角固醇）与杨梅素清除ROS的协同作用，配合水凝胶的pH响应释放特性，实现了"杀得准、修得快、用着安"的治疗效果。其采用的动态交联技术为其他难治性皮肤感染的治疗提供了可借鉴的剂型设计思路，而明确的补体系统激活机制则为抗感染药物开发开辟了新靶点。该成果不仅对临床皮肤真菌病治疗具有重要价值，其"天然分子改造-纳米递送-智能材料"三位一体的研发策略更为抗耐药菌感染材料的设计提供了范式。