DUSP1调控p38通路增强三阴性乳腺癌对顺铂敏感性的机制研究

针对三阴性乳腺癌(TNBC)化疗耐药难题，土耳其科学团队通过CRISPR/Cas9和siRNA技术靶向沉默DUSP1基因，发现其下调可通过激活p38/JNK磷酸化抑制肿瘤增殖迁移，并显著增强顺铂疗效。该研究发表于《BBA-Gene Regulatory Mechanisms》，为DUSP1-p38通路靶向治疗提供新策略。

　　

研究背景
三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，成为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，占病例的20%。这类患者对内分泌治疗和靶向药物不敏感，主要依赖化疗，但耐药性频发导致预后极差。MAPK信号通路中的关键成员——p38、JNK和ERK1/2，在肿瘤发生和化疗响应中扮演双重角色：既能促进癌细胞凋亡，又能介导生存信号。而作为MAPK的"刹车分子"，双特异性磷酸酶1（DUSP1）通过去磷酸化这些激酶调控其活性，但其在TNBC中的具体作用存在争议。既往研究显示，DUSP1在某些癌症中高表达促进耐药，而在肝癌中却呈现抑癌特性。这种"阴阳平衡"现象促使土耳其安卡拉大学的研究团队深入探索DUSP1在TNBC化疗敏感性调控中的分子机制。

研究方法
研究团队采用CRISPR/Cas9基因编辑和siRNA干扰技术，在MDA-MB-231、MDA-MB-468和BT20三种TNBC细胞系中敲低DUSP1表达，通过Western blot验证p38/JNK/ERK1/2及其磷酸化水平变化。利用CCK-8检测细胞增殖，划痕实验评估迁移能力，并建立小鼠异种移植模型观察肿瘤生长。联合应用DUSP1/6抑制剂BCI和顺铂处理细胞，通过药敏实验和激酶活性分析阐明调控机制。

研究结果

1. DUSP1下调抑制肿瘤恶性表型
   基因编辑和siRNA均成功降低DUSP1蛋白表达（图1A-C，图2A-B），导致TNBC细胞增殖率下降50%以上（图1D-F，图2C）。小鼠模型中，DUSP1敲除组肿瘤体积缩减60%，证实其促癌作用。

2. p38/JNK特异性激活机制
   DUSP1缺失选择性地提高p38和JNK的磷酸化水平（p-p38/p38比值增加3倍），但对ERK1/2无显著影响（图3）。这种特异性调控提示DUSP1在MAPK通路中的底物偏好性。

3. 化疗增敏效应
   顺铂联合DUSP1抑制使癌细胞存活率降低70%，且BCI处理可模拟该效果（图4）。机制上，顺铂诱导的p38磷酸化在DUSP1低表达细胞中放大5倍，而p38抑制剂SB203580能逆转这种增敏效应，证实p38是核心效应分子（图5）。

结论与意义
该研究首次阐明DUSP1-p38轴在TNBC化疗敏感性中的枢纽作用：DUSP1通过负调控p38磷酸化维持癌细胞存活，其下调可解除这种抑制，使顺铂诱导的DNA损伤信号通过p38通路最大化。这一发现不仅解释了临床观察中DUSP1高表达与化疗耐药的相关性，更提供了三种可转化方案——基因编辑、RNA干扰和小分子抑制剂（BCI）均可作为潜在干预手段。研究团队特别指出，由于p38激活具有背景依赖性（在正常组织中可能引发炎症），未来需开发肿瘤靶向递送系统。论文发表于《BBA-Gene Regulatory Mechanisms》，为TNBC精准治疗提供了新的靶点选择和治疗窗口。