综述：人类线粒体mRNA的转录后修饰与调控

这篇综述系统阐述了人类线粒体mRNA（mt-mRNA）的转录后调控机制，涵盖NAD/NADH加帽（NCIN）、甲基化（m1A）、假尿苷化（Ψ）、多聚腺苷酸化（polyA）等修饰及其对稳定性、翻译效率和线粒体功能的影响，揭示了线粒体RNA颗粒（MRG）和降解灶（D-foci）在空间调控中的核心作用。

　　

1. 引言

人类线粒体拥有独立的16.6 kb环状基因组（mtDNA），编码氧化磷酸化系统（OXPHOS）的关键组分。mtDNA转录由单亚基RNA聚合酶（POLRMT）与转录因子（TFAM/TFB2M）协同完成，产生多顺反子初级转录本。这些转录本经核糖核酸酶切割后释放出单个mt-mRNA、mt-rRNA和mt-tRNA。值得注意的是，线粒体基因表达高度依赖核编码蛋白的输入，仅13种OXPHOS亚基由mtDNA编码，凸显了线粒体与细胞核的协同进化关系。

2. 线粒体mRNA加工的空间定位

线粒体基因表达集中于两类无膜结构域：线粒体RNA颗粒（MRG）和降解灶（D-foci）。MRG是mt-mRNA加工与核糖体组装的枢纽，富含GRSF1、FASTK家族蛋白及多聚腺苷酸聚合酶（mtPAP）。邻近的D-foci则通过SUV3/PNPase降解复合体清除反义非编码RNA，形成“转录-加工-降解”的区室化调控网络。

3. 5'端修饰——非经典加帽机制

与核mRNA的m⁷G帽不同，mt-mRNA采用NAD/NADH作为5'帽结构，由POLRMT在转录起始时直接掺入。这种代谢敏感型加帽可能通过Nudix水解酶（如NUDT6/9）动态调节，将细胞能量状态与线粒体基因表达偶联。

4. 甲基化与假尿苷化

甲基化：TRMT61B/TRMT10C催化mt-mRNA的N¹-甲基腺苷（m¹A）修饰，干扰核糖体结合从而抑制翻译。例如，阿尔茨海默病患者中TRMT10C上调导致ND5 mRNA过度甲基化，引发OXPHOS缺陷。
假尿苷化：PUS1、RPUSD3和TRUB2将尿苷转化为假尿苷（Ψ），调控应激响应。COXI/III的Ψ修饰能减缓翻译速度，促进热休克条件下的蛋白质正确折叠。

5. 3'端多聚腺苷化

mtPAP为mt-mRNA添加45-50 nt的polyA尾，其功能具有双重性：

• 遗传解码：为7种截短终止密码子（U/UA→UAA）提供模板；
• 动态调控：LRPPRC/SLIRP复合物结合mt-mRNA并招募mtPAP，而磷酸二酯酶PDE12通过去腺苷化抑制翻译，形成“加帽-去帽”的分子开关。

6. LRPPRC/SLIRP复合物的中枢作用

该复合物如同mt-mRNA的“分子伴侣”：

• LRPPRC：通过PPR结构域稳定二级结构，促进polyA延伸；
• SLIRP：介导mRNA与核糖体（mS39/mS31）对接。
  突变导致Leigh综合征（LSFC），表现为细胞色素C缺陷和跨组织异质性翻译障碍。

7. 降解途径的质量控制

线粒体降解机器通过三级级联清除异常RNA：

1. GRSF1解旋G4四链体；
2. SUV3/PNPase降解双链RNA；
3. REXO2消化寡核苷酸残基。
   此外，NSUN4的m⁵C标记和APE1的碱基切除修复共同构成“RNA质检系统”。

8. 结论与展望

线粒体mRNA的转录后调控呈现多层次、区室化和代谢响应的特征。未来需探索：

• 修饰酶（如TRMT10C）的时空激活机制；
• 单分子测序揭示mt-mRNA异质性；
• 代谢物（NAD⁺/NADH）波动如何通过加帽重编程线粒体功能。这些研究将为线粒体疾病的靶向干预提供新思路。