比克替拉韦通过下调胎盘L-系统氨基酸转运体表达抑制亮氨酸摄取活性的机制研究及其临床意义

本研究针对抗逆转录病毒治疗(ART)可能通过影响胎盘L-系统氨基酸转运体(LAT-1/LAT-2/LAT-4)导致不良妊娠结局的机制问题，首次系统评估了7种ART药物对BeWo细胞系中系统L转运体表达及功能的影响。研究发现比克替拉韦(BIC)可显著降低所有三种LAT亚型表达并抑制亮氨酸摄取，为理解ART相关胎儿发育异常提供了重要分子机制。

　　

在抗击HIV母婴传播的战役中，抗逆转录病毒治疗(ART)虽大幅降低了围产期传播率，却伴随着令人担忧的副作用——接受ART治疗的孕妇更易出现早产、小于胎龄儿等不良妊娠结局，其子代也表现出生长迟缓和代谢异常。这些现象背后的生物学机制长期困扰着研究人员。近年研究发现，支链氨基酸(BCAAs)代谢紊乱可能是关键因素，特别是作为mTOR通路关键激活剂的亮氨酸，其胎盘转运障碍与胎儿生长受限密切相关。然而，ART药物如何影响胎盘营养转运这一"生命桥梁"的功能，至今仍是未解之谜。

为揭开这个谜团，加拿大多伦多大学的研究团队在《Biomedicine》发表了一项突破性研究。研究人员选择人胎盘绒毛膜癌细胞系BeWo作为模型，系统评估了包括整合酶链转移抑制剂(INSTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)等7种ART药物对系统L氨基酸转运体三个亚型(LAT-1、LAT-2、LAT-4)表达及功能的影响。研究采用临床相关浓度(C_max和C₅₀)，通过Western blot检测蛋白表达，并创新性地结合[³H]标记亮氨酸摄取实验评估转运活性，同时使用特异性抑制剂BCH验证系统L的功能特异性。

研究首先明确了系统L各亚型的表达特征：LAT-1和LAT-2主要定位于质膜，而LAT-4则以胞质表达为主。在药物干预实验中，比克替拉韦(BIC)表现出最显著的抑制作用，使膜LAT-1降低45%、LAT-2降低29%，胞质LAT-4降低30%。卡博特韦(CAB)和依非韦伦(EFV)也分别表现出对特定亚型的下调作用。功能实验显示，仅BIC处理导致亮氨酸摄取显著降低63%，且在BCH存在时产生叠加抑制效应，提示BIC可能还影响其他转运途径。值得注意的是，虽然CAB降低了LAT-1和LAT-4表达，但亮氨酸摄取未受影响，研究者推测可能是LAT-2的代偿作用维持了转运功能。

在机制探讨中，研究者提出几种可能性：BIC可能通过干扰mTOR信号通路、蛋白激酶C或钙离子稳态来调控系统L活性。这与临床观察到的INSTIs类药物相关高血糖现象相呼应，因为葡萄糖代谢异常可通过mTOR途径影响氨基酸转运。此外，亮氨酸本身作为mTOR激活剂，其水平下降可能形成负反馈循环，进一步加剧氨基酸代谢紊乱。

这项研究的临床意义深远。系统L不仅转运亮氨酸，还负责其他BCAAs(缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族氨基酸的胎盘转运，这些营养素对胎儿器官发育、蛋白质合成和代谢编程都至关重要。BIC作为新纳入妊娠指南的ART药物，其对胎盘营养转运的抑制作用可能解释临床观察到的早产率升高现象。研究建议未来应重点监测：BIC暴露胎儿的BCAAs水平、胎盘功能指标、出生后生长轨迹及代谢状况，特别是对早产儿的远期影响。

该研究也存在一定局限性：BeWo细胞系与体内胎盘组织的生物学差异、未评估其他BCAAs的转运变化、缺乏对系统L与系统A等其他转运体互作的探讨等。研究者强调，后续需要开展人体胎盘组织验证、动物模型研究和更全面的氨基酸代谢组学分析，以完善这些发现。

这项开创性工作首次揭示了特定ART药物通过干扰胎盘氨基酸转运体影响胎儿发育的分子机制，为优化HIV阳性孕妇的治疗方案提供了重要理论依据。随着BIC在临床的推广应用，其胎盘安全性问题值得持续关注，研究成果也将促进更精准的妊娠期ART药物风险评估体系的建立。