新型吡唑啉-哌嗪偶联物的多靶点抗肿瘤与抗菌作用：合成、体外活性及计算机模拟的整合研究

研究人员针对现有抗癌药物选择性差、副作用大等问题，设计合成26种新型吡唑啉-哌嗪偶联物(9a-z)，通过MTT法、分子对接和MD模拟证实化合物9b/9m/9w对A549肺癌细胞(IC50 3.78-7.80μM)及EGFR/β-ketoacyl-ACP synthase III等靶点具有显著抑制活性，其BBB穿透性(-0.780~0.357)和logP(2.84-4.81)优于伊马替尼，为开发多效抗癌抗菌药物提供新策略。

　　

癌症作为细胞异常增殖的疾病，每年导致全球近千万人死亡，其中肺癌以250万新发病例高居榜首。尽管化疗仍是主要治疗手段，但现有EGFR抑制剂如厄洛替尼(Erlotinib)存在皮肤毒性、腹泻等副作用，且传统药物难以突破血脑屏障(BBB)。更棘手的是，自由基损伤与癌症发展的关联性，以及抗菌活性与抗氧化水平的正相关性，都呼唤着多效合一的新型药物。

诺伊达工程技术学院药学院的研究团队另辟蹊径，将两种明星杂环——吡唑啉(抗癌核心)与哌嗪(改善水溶性)进行分子杂交，设计出26种结构新颖的2-{4-[5-(取代苯基)-3,4-二氢-2H-吡唑啉-3-基]-苯氧基}-1-[4-(取代苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮衍生物(9a-z)。这项发表于《Bioorganic Chemistry》的研究，通过MTT法测定细胞毒性、AutoDock 4.2进行分子对接、Gromacs完成分子动力学(MD)模拟，并采用Molsoft LLC分析ADMET特性。

化学合成
采用三步反应构建目标分子：首先使取代苯胺(1a-f)与双(2-氯乙基)胺(2)缩合生成哌嗪中间体(3a-f)，再通过克莱森缩合等反应引入吡唑啉骨架，最终产物经FT-IR、¹H NMR等确证结构。

抗癌活性
MTT实验显示，化合物9b、9m、9w对A549肺癌细胞的IC₅₀值(3.78±0.35μM、4.43±0.98μM、7.80±0.55μM)显著优于对照药多柔比星(9.45±0.32μM)。分子对接揭示其通过氢键与EGFR的Met793、Lys745等关键残基结合，结合能达-9.1至-11.3 kcal/mol。

抗菌与抗氧化
同一批先导化合物对革兰氏阴性菌展现MIC值15-62μg/mL，其抗氧化活性与抗菌效果呈正相关，证实了自由基清除与抗菌机制的关联性。

计算机模拟
ADMET预测显示，目标化合物的BBB穿透值(-0.780~0.357)和中枢神经系统渗透性(-1.849~-2.447)优于伊马替尼(-2.138)，MolPSA(51.14-110.51?2)和logP(2.84-4.81)均符合口服药物标准。200ns的MD模拟证实，9w-EGFR复合物的RMSD稳定在0.2-0.3nm，结合模式持久稳定。

这项研究的意义在于：①首次实现吡唑啉-哌嗪杂化分子的多靶点(抗癌/抗菌/抗氧化)协同设计；②通过结构优化使CNS穿透性提升40%以上；③计算机模拟与实验验证的高度一致性，为后续AI辅助药物设计提供范式。如Himanshu Singh团队所述，这类兼具血脑屏障穿透能力与低毒特性的分子，在胶质瘤等中枢神经系统肿瘤治疗中展现出独特优势。