综述：阿尔茨海默病生物标志物的小分子荧光探针

这篇综述系统总结了用于阿尔茨海默病（AD）早期诊断的小分子荧光探针（NIR-I/NIR-II、AIE、D-π-A等）的设计策略，聚焦蛋白聚集体（Aβ、Tau）、活性氧（ROS）、金属离子（Zn2+/Cu2+）等靶点，探讨了血脑屏障（BBB）穿透性、多模态探针和人工智能（AI）辅助诊断等前沿方向，为AD精准早诊提供分子工具与理论参考。

　　

蛋白聚集体

Aβ和磷酸化Tau蛋白作为AD核心生物标志物，其检测探针设计面临浓度阈值挑战。Aβ₄₂在脑脊液中的临界聚集浓度约为90 nM，近期开发的萘酰亚胺类探针通过抑制激发态分子内质子转移（ESIPT）机制，实现对Aβ聚集体纳摩尔级检测。Tau探针则利用氰基吡喃骨架，通过分子内电荷转移（ICT）效应区分过度磷酸化Tau异构体。值得注意的是，双靶点探针CRANAD-58通过同步结合Aβ纤维和Tau缠结，在转基因小鼠模型中实现病理共定位成像。

活性氧

氧化应激标志物如过氧化亚硝酸盐（ONOO^-）的异常升高与AD神经元损伤密切相关。基于硼二吡咯亚甲基（BODIPY）的荧光探针通过阻断光诱导电子转移（PET）效应，对ONOO^-呈现500倍荧光增强。最新报道的PDDA类材料不仅能检测ROS，还可通过清除羟基自由基（·OH）发挥神经保护作用。

金属离子

Zn²⁺/Cu²⁺离子稳态失衡会加速Aβ聚集。新型双光子探针ZnAF-2M通过螯合Zn²⁺触发荧光恢复，其双光子吸收截面达230 GM，适用于深层脑组织成像。针对Cu²⁺设计的喹啉-香豆素杂化探针，则利用金属配体电荷转移（MLCT）机制实现0.1 nM级检测限。

气体标志物

内源性气体分子如硫化氢（H₂S）的代谢异常与AD认知衰退相关。近红外II区（NIR-II）探针HQO-H₂S通过叠氮还原反应，在1300 nm处产生12倍荧光增强，突破传统NIR-I探针（650-900 nm）的穿透深度限制。

智能医疗

机器学习算法通过分析多模态探针数据，可预测AD进展阶段。卷积神经网络（CNN）模型对Aβ-PET图像的分类准确率达92.3%，而基于表面增强拉曼散射（SERS）的便携式检测装置为社区筛查提供新思路。

挑战与展望

当前探针仍面临血脑屏障穿透效率低（<5%）、量子产率不足（<0.3）等瓶颈。未来趋势包括：开发NIR-II/光声双模态探针、引入靶向肽Angiopep-2增强BBB穿透性、结合AI进行理性分子设计。这些突破将推动AD诊断窗口期提前至临床症状出现前10-15年。