可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体(suPAR)与执行功能：一项揭示中年人群慢性炎症与认知衰老关联的纵向研究

本研究针对传统炎症标志物(IL-6/CRP)易受急性因素干扰的局限，创新性采用稳定性更高的suPAR指标，通过17年纵向追踪599名中年人，首次发现suPAR水平升高与执行功能(EF)下降显著相关(β=-0.315)，为慢性炎症导致认知衰退的机制研究提供了新靶点，对阿尔茨海默病早期预警具有重要价值。

　　

随着年龄增长，执行功能（Executive Function, EF）的衰退已成为威胁中老年人健康的重要问题，这种认知能力的下降不仅增加痴呆风险，还与虚弱、跌倒甚至死亡率密切相关。虽然大量证据表明系统性炎症可能加速认知老化，但既往研究存在三个关键瓶颈：多数采用横断面设计、依赖易受急性因素干扰的炎症标志物（如IL-6和CRP）、缺乏对慢性炎症过程的稳定评估。这些局限使得炎症与认知衰退的关联始终存在争议。

美国匹兹堡大学的研究团队创新性地将新型慢性炎症标志物——可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase Plasminogen Activator Receptor, suPAR）引入认知研究领域。这种由免疫细胞和衰老细胞分泌的蛋白具有独特优势：不受昼夜节律影响、检测稳定性高（5-7年相关系数达0.55-0.58）、能更准确反映长期免疫激活状态。研究团队利用成人健康与行为（AHAB）队列的599名参与者（基线平均45岁，随访14年）的双波次数据，通过潜在变化分数模型（Latent Change Score Models, LCSM）系统分析了suPAR与传统炎症标志物对执行功能衰退的预测作用。

研究采用多维度技术方法：1）通过STROOP测试、连线测验（Trail Making Test）和矩阵推理（Matrix Reasoning）构建潜在执行功能指标；2）采用ELISA技术检测血浆suPAR和IL-6水平，同步分析CRP数据；3）应用部分测量不变性验证纵向认知评估的可靠性；4）控制BMI变化、吸烟等混杂因素进行敏感性分析。

研究结果揭示重要发现：

1. 基线炎症水平与执行功能变化无关：无论是IL-6、CRP还是suPAR，初始水平均不能预测后续认知衰退（所有p>0.19），提示单次炎症检测的预测价值有限。

2. 动态变化分析显示特异性关联：在双变量潜在变化模型中，suPAR水平升高与执行功能下降呈显著负相关（r=-0.315, p<0.05），而IL-6（r=-0.095）和CRP（r=0.147）的变化无统计学意义。这一发现首次确立suPAR变化与认知衰退的时序关联。

3. 肥胖影响的差异性：BMI增加显著预测IL-6和CRP的升高（p<0.001），但与suPAR变化无关。调整BMI后，suPAR与执行功能的关联仍保持稳定（r=-0.312），表明该关系独立于肥胖因素。

4. 吸烟的调节作用：吸烟状态调整使suPAR与执行功能的关联临界显著（p=0.051），提示烟草暴露可能是连接免疫激活与认知衰退的潜在通路。

这项发表在《Brain, Behavior, and Immunity》的研究具有多重重要意义：理论上，突破传统炎症标志物的局限，确立suPAR作为认知衰老的新型生物标志物；方法学上，通过17年超长随访和潜在变量建模，增强因果推断力度；临床上，为阿尔茨海默病的早期筛查提供更稳定的血液检测靶点。特别值得注意的是，suPAR的独特生物学特性——既能反映免疫细胞激活又可源自衰老细胞（senescent cells），为理解"炎症衰老"（inflammaging）与认知衰退的分子桥梁提供了新视角。未来研究可进一步探索suPAR是否通过影响突触可塑性或神经发生等机制直接参与认知损害，以及针对suPAR通路的干预能否延缓年龄相关的执行功能下降。