综述：造血干细胞基因治疗神经代谢性溶酶体贮积症

这篇综述系统阐述了造血祖干细胞基因治疗（HSPC-GT）在神经代谢性溶酶体贮积症（LSDs）中的突破性进展。通过病毒载体（LV/RV）对自体造血干细胞（HSPCs）进行基因修饰，实现酶替代（ERT）和中枢神经系统（CNS）微glia递送，克服了传统异体移植（HSCT）的免疫排斥风险。目前已获批治疗X-ALD和MLD的案例证实了其临床转化潜力。

　　

Abstract
神经代谢性溶酶体贮积症（LSDs）是一类由单基因突变引发的罕见病，导致毒性底物在脑内累积并引发进行性神经退化。传统酶替代疗法（ERT）和异体造血干细胞移植（HSCT）存在中枢渗透性差、免疫排斥等问题。造血祖干细胞基因治疗（HSPC-GT）通过慢病毒载体（LV）改造自体干细胞，使其分化为可迁移至脑部的微glia，实现持续酶分泌和跨细胞校正。

Introduction
基因治疗分为离体（ex-vivo）和体内（in-vivo）两种策略。HSPC-GT采用前者：提取患者HSPCs后，用LV载体导入治疗基因，经化疗预处理后回输。改造后的细胞可分化产生功能性酶，其水平可达正常或超生理浓度。相较AAV介导的体内治疗，LV载体能稳定整合多拷贝基因，尤其适合需要髓系细胞递送的神经代谢病。

Mucopolysaccharidoses (MPS)
MPS因糖胺聚糖（GAGs）降解酶缺陷导致多器官损伤。临床前研究显示，HSPC-GT能重建α-L-艾杜糖醛酸酶（IDUA）活性，改善小鼠模型的认知障碍。值得注意的是，移植后微glia可递送IDUA至神经元，清除脑内GAGs沉积。

Fabry Disease
X连锁法布里病由α-半乳糖苷酶A（Gal A）缺乏引发。尽管ERT使用重组αGAL A逾15年，患者仍出现心肾并发症。HSPC-GT在动物模型中实现长期酶供给，其优势在于单次治疗即可持续纠正代谢缺陷。

Pompe Disease
酸性α-1,4-葡萄糖苷酶（GAA）缺陷导致糖原累积。婴儿型患者接受ERT后心肌病改善，但骨骼肌症状持续。HSPC-GT临床前数据显示，移植细胞分化的髓系细胞可向肌肉和神经组织递送GAA。

Metachromatic Leukodystrophy (MLD)
芳基硫酸酯酶A（ARSA）基因突变引发硫苷脂沉积。关键临床试验中，HSPC-GT使晚期婴儿型患者运动功能保留长达7年，促成了Libmeldy^?在欧盟的上市批准。

X-linked Adrenoleukodystrophy (X-ALD)
ABCD1基因突变导致超长链脂肪酸（VLCFA）累积。Skysona^?（美国获批）通过LV载体导入ABCD1 cDNA，使90%的脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者稳定神经功能。

Advantages and Limitations
HSPC-GT避免HSCT的移植物抗宿主病（GvHD），但存在插入突变风险（如CALD治疗中偶发骨髓异常增生）。优化启动子设计和转导工艺是当前研究重点。

Conclusions
HSPC-GT为神经代谢病提供了根治性解决方案，其成功案例推动监管审批。未来需扩大适应症至其他LSDs，并通过长期随访评估安全性。