TDCPP通过铁死亡相关氧化应激和神经炎症加剧帕金森病神经毒性：环境污染物与神经退行性疾病的新机制

本研究针对有机磷阻燃剂TDCPP的环境暴露如何加剧帕金森病（PD）神经毒性这一科学问题，通过MPTP诱导的PD小鼠模型和SH-SY5Y细胞实验，首次揭示TDCPP通过SLC7A11/GPX4轴激活铁死亡（ferroptosis），同时促进小胶质细胞CD86+促炎极化并抑制α-突触核蛋白（α-syn）清除，双重机制导致多巴胺能神经元损伤。该成果发表于《Brain Research》，为环境污染物参与神经退行性疾病进展提供了直接证据。

　　

研究背景
在婴儿用品、电子产品和家具中广泛使用的有机磷阻燃剂TDCPP（磷酸三（1,3-二氯-2-丙基）酯），因其与基材结合力弱而持续释放到环境中，已在人类母乳、胎盘和尿液中检出。与此同时，全球约2%的60岁以上人群受帕金森病（PD）困扰，其典型病理特征包括黑质区多巴胺能神经元丢失和α-突触核蛋白（α-syn）聚集。尽管已知环境污染物如PM2.5可加速PD进展，但TDCPP这类高暴露化学品的神经毒性机制仍是空白。更关键的是，近年研究发现铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）是PD神经元死亡的核心机制，而环境毒物是否通过此通路发挥作用尚未探索。

研究方法
研究人员建立MPTP诱导的PD小鼠模型，通过平衡木、转棒等行为学测试评估运动功能，结合流式细胞术分析小胶质细胞CD11b⁺CD45^high激活状态及IFN-γ/IL-4炎症平衡。体外采用SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞和HMC3小胶质细胞系，通过JC-10线粒体膜电位探针、BODIPY C11脂质过氧化检测以及CD86/CD206极化标志物分析，阐明TDCPP对铁死亡通路（SLC7A11/GPX4）和α-syn吞噬功能的影响。

研究结果
2.1 TDCPP加剧PD模型行为缺陷
MPTP小鼠在转棒测试中停留时间缩短35%，而TDCPP联合处理进一步降低53%。免疫组化显示TDCPP使黑质区酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元减少15%，Western blot证实其协同MPTP使TH蛋白表达降低2.1倍。

2.2 神经炎症激活
流式数据显示TDCPP使PD小鼠脑内CD11b⁺CD45^high小胶质细胞比例增加1.8倍，同时促炎因子IFN-γ上升2.3倍而抗炎因子IL-4下降67%。

2.3 SLC7A11/GPX4轴调控
50 μM TDCPP使MPTP处理的SH-SY5Y细胞谷胱甘肽（GSH）水平降低41%，GPX4蛋白表达减少2.4倍。动物实验中，TDCPP预处理使黑质区SLC7A11表达量下降58%。

2.4 铁死亡介导的氧化应激
JC-10染色显示TDCPP+MPP⁺处理使神经元线粒体膜电位降低3.2倍，而铁死亡抑制剂Fer-1可逆转此效应。BODIPY C11检测证实TDCPP使脂质过氧化水平升高2.7倍。

2.5 小胶质细胞功能失调
TDCPP使HMC3细胞对FITC标记α-syn的吞噬率降低62%，同时CD86⁺促炎型小胶质细胞比例增加2.1倍，Fer-1处理可部分恢复吞噬功能。

结论与意义
该研究首次揭示TDCPP通过双重机制加剧PD：一方面通过抑制SLC7A11/GPX4轴诱发铁死亡，导致GSH耗竭和脂质过氧化；另一方面促进小胶质细胞向CD86⁺促炎表型转化并削弱α-syn清除能力。这为理解环境污染物与神经退行性疾病的关联提供了分子层面的证据，提示TDCPP可能通过破坏脑内铁代谢稳态和免疫微环境加速PD进程。研究结果对修订阻燃剂使用政策具有重要参考价值，并为开发针对环境相关PD的 ferroptosis 靶向干预策略奠定基础。