综述：蛋白N-糖基化在肺癌发病机制中的作用及其临床意义

【编辑推荐】本综述系统阐释了蛋白N-糖基化在肺癌中的多维度作用，涵盖促进细胞增殖、转移、上皮-间质转化（EMT）、免疫逃逸等机制，并探讨其作为新型生物标志物在诊断、预后评估及治疗监测中的潜力，为靶向糖基化通路克服化疗耐药（如NSCLC/SCLC）和优化免疫治疗提供新思路。

　　

蛋白N-糖基化在肺癌中的生物学机制与临床转化

引言

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其分子机制研究至关重要。近年研究发现，蛋白N-糖基化——即寡糖链通过天冬酰胺（Asn）残基的共价修饰（见图1, 2），在肺癌发生发展中扮演"分子调控枢纽"角色，通过改变糖链结构（如高甘露糖型、复杂型等）动态调控受体功能与肿瘤微环境。

生物学机制

结构-功能范式：异常N-糖基化由糖基转移酶活性改变驱动，形成三类关键修饰：

1. 全局修饰：如β1,6-分支糖链通过整合素-FAK通路促进肺癌细胞迁移；
2. 核心岩藻糖基化：FUT8介导的EGFR核心岩藻糖化增强其二聚化，激活下游MAPK信号；
3. 唾液酸化：ST6GAL1催化的α2,6-唾液酸修饰抑制NK细胞杀伤，助力免疫逃逸。

功能网络：

• EMT调控：N-糖基化修饰的E-cadherin通过糖链掩蔽其胞外域，加速EMT进程；
• 干性维持：CD133的特定糖型通过Wnt/β-catenin通路维持肿瘤干细胞特性；
• 血管生成：VEGFR2的N-糖基化缺陷导致异常血管新生。

临床转化

诊断突破：

• 化学蛋白质组学技术可检测低至1 ng/mL的CEA糖型，其唾液酸指数（SAI）对LUAD早期诊断特异性达92%；
• 血浆IgG的平分型GlcNAc升高与NSCLC患者总生存期显著相关。

治疗策略：

• 抗体-酶工程：如抗EGFR抗体偶联α-甘露糖苷酶可特异性降解肿瘤糖鞘脂；
• 糖基化免疫检查点：PD-L1的N-糖基化抑制剂可逆转T细胞耗竭。

结论

N-糖基化作为肺癌的"糖密码"，其结构多样性为开发时空特异性治疗提供新靶点。未来需结合类器官模型验证糖基化网络，推动糖链定向药物从实验室向临床转化。