综述：肿瘤相关免疫细胞中的铁死亡：一把抗肿瘤的双刃剑

（编辑推荐）本综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）在肿瘤微环境（TME）免疫细胞中的双重作用：既可协同免疫治疗杀伤肿瘤，又可能形成免疫抑制微环境。文章聚焦铁死亡的代谢通路（如ACSL4/ALOX15介导的脂质过氧化）及调控机制（GPX4-xCT通路），为肿瘤免疫联合治疗提供新思路。

　　

Abstract

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化积累引发的程序性细胞死亡（RCD），其独特机制区别于凋亡、坏死性凋亡等其他RCD形式。近年研究发现，铁死亡与肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的相互作用，为肿瘤治疗提供了新靶点。

Background

铁死亡的核心特征是细胞膜上多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）的铁依赖性过氧化，这一过程受酰基辅酶A合成酶长链成员4（ACSL4）和花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15）等关键酶调控。与传统化疗相比，诱导铁死亡可克服肿瘤耐药性问题。

Lipid metabolism

长链PUFA通过ACSL4转化为PUFA-CoA，并整合到细胞膜磷脂中。ALOX15等酶催化PUFA-PLs发生过氧化，导致细胞膜完整性破坏。这一通路受谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和xCT胱氨酸/谷氨酸反向转运体系统的负调控。

Regulation of ferroptosis

铁死亡调控网络包含三大核心机制：

1. GPX4-xCT轴：xCT转运胱氨酸维持GPX4活性，抑制脂质过氧化
2. FSP1-CoQ₁₀系统：质膜中的FSP1通过还原CoQ₁₀抵抗铁死亡
3. 铁代谢调控：铁转运蛋白（如TFR1）和储存蛋白（如铁蛋白）动态平衡细胞内铁水平

Ferroptosis in tumor associated immune cells

TME中的免疫细胞表现出差异化铁死亡敏感性：

• 巨噬细胞：M1型巨噬细胞高表达ACSL4，易发生铁死亡；而M2型通过FSP1产生抵抗
• T细胞：CD8⁺ T细胞分泌IFN-γ抑制xCT表达，促进肿瘤细胞铁死亡；但自身也可能因GPX4失活而死亡
• MDSCs：髓源性抑制细胞通过上调GPX4增强免疫抑制功能

Ferroptosis in tumor associated immune cells and cancer immunotherapy

铁死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）联用显示协同效应：

• 阳性案例：ACSL4高表达肿瘤中，铁死亡增强CTLs抗肿瘤活性
• 负面效应：铁死亡细胞释放的氧化脂质可能抑制T细胞功能，形成免疫逃逸

Conclusion

铁死亡在肿瘤免疫中呈现"双刃剑"特性，其临床应用需考虑肿瘤类型、分期及TME组成。未来研究应着重开发靶向特定免疫细胞亚群的铁死亡调节策略，并探索生物标志物（如ACSL4/GPX4表达谱）指导个性化治疗。