心肌细胞源性YOD1通过去泛素化稳定STAT3促进病理性心脏肥大的机制研究

本研究针对病理性心脏肥大治疗靶点匮乏的临床难题，聚焦去泛素化酶YOD1在心肌细胞中的调控作用。通过多组学分析发现YOD1通过C155活性位点特异性去除STAT3蛋白K97位点的K48泛素链，增强STAT3稳定性并促进其核转位，从而驱动心脏肥大。研究揭示了YOD1-STAT3轴在心脏重构中的关键作用，为开发靶向干预策略提供了新思路。

　　

心脏疾病是全球范围内导致死亡的主要原因之一，其中病理性心脏肥大是心力衰竭的重要病理基础。尽管针对血管紧张素II（Ang II）和β-肾上腺素能受体的抗肥大药物已应用于临床，但其疗效仍然有限。近年来，蛋白质翻译后修饰尤其是泛素化/去泛素化修饰在心血管疾病中的作用备受关注。去泛素化酶（DUB）作为调控蛋白质稳定性的关键分子，其OTU（Ovarian Tumor）家族成员在多种疾病中发挥重要作用，但在心脏肥大领域的研究仍属空白。

针对这一科学问题，温州医科大学附属第一医院的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表重要研究成果。该研究首次揭示OTU家族成员YOD1在病理性心脏肥大中的关键作用，发现心肌细胞特异性敲除YOD1可显著改善Ang II和横向主动脉缩窄（TAC）诱导的心脏肥大和功能障碍。通过多组学联合分析，研究人员鉴定出STAT3是YOD1的直接作用底物，并阐明YOD1通过其C155活性位点特异性去除STAT3蛋白K97位点的K48泛素链，从而增强STAT3稳定性并促进其核转位的分子机制。更令人振奋的是，采用小分子抑制剂G5靶向抑制YOD1可有效缓解心脏重构，为临床转化提供了潜在治疗策略。

研究采用的关键技术包括：基因编辑构建YOD1条件性敲除小鼠模型；单细胞RNA测序解析心肌细胞亚群特征；免疫共沉淀联合质谱技术（Co-IP/MS）筛选YOD1相互作用蛋白；泛素化组学鉴定STAT3修饰位点；超声心动图评估心功能；以及人肥大心肌组织样本验证等。

研究结果部分：

1. Identification of YOD1 as a contributor to cardiac hypertrophy
   通过GEO数据库筛选和实验验证，发现YOD1在人和小鼠肥大心肌组织中表达显著上调。全身性和心肌细胞特异性YOD1敲除均能显著改善Ang II诱导的心脏肥大、纤维化和功能障碍。

2. Cardiomyocyte YOD1 is highly expressed and promotes cardiomyocyte hypertrophy
   单细胞测序显示YOD1在重构心肌细胞中高表达。体外实验证实YOD1过表达加剧Ang II诱导的心肌细胞肥大，而敲低YOD1则产生相反效果。

3. Cardiomyocyte-specific knockout of YOD1 alleviated the cardiac remodeling
   在三种心脏肥大模型（Ang II灌注、TAC手术和心肌梗死）中，YOD1条件性敲除小鼠均表现出显著的心功能改善和纤维化减轻。

4. YOD1 directly interacts with STAT3
   通过互作组学、泛素组学和蛋白质组学三联合分析，筛选出STAT3等9个候选底物。Co-IP实验证实YOD1通过OTU结构域与STAT3的CCD结构域直接结合。

5. YOD1 regulates the deubiquitination and stability of STAT3
   机制研究发现YOD1-C155位点特异性去除STAT3-K97位点的K48泛素链，延缓STAT3蛋白降解。STAT3-K97R突变体可阻断YOD1的调控作用。

6. YOD1 facilitates the nuclear translocation of STAT3
   YOD1通过增加STAT3总蛋白水平促进其核转位，STAT3敲除可逆转YOD1过表达诱导的心肌细胞肥大。

7. YOD1 enhances Ang II–induced cardiac hypertrophy dependent on STAT3
   STAT3抑制剂Stattic处理消除YOD1敲除的心脏保护作用，证实YOD1-STAT3轴在心脏肥大中的核心地位。

8. Pharmacological inhibition of YOD1 alleviates Ang II–induced cardiac hypertrophy
   小分子抑制剂G5通过抑制YOD1显著改善Ang II诱导的心脏重构，降低STAT3蛋白水平。

讨论与结论：
该研究首次系统阐明YOD1-STAT3轴在病理性心脏肥大中的调控机制。相较于直接靶向STAT3可能引起的全身性副作用，选择性干预心肌细胞YOD1为心脏肥大治疗提供更精准的策略。研究创新性体现在：发现OTU家族新成员在心血管疾病中的作用；揭示STAT3-K97位点特异的去泛素化修饰模式；验证YOD1抑制剂G5的治疗潜力。这些发现不仅拓展了对蛋白质翻译后修饰调控心脏重构的认知，也为开发靶向DUB的心血管药物奠定理论基础。未来研究可进一步优化YOD1特异性抑制剂，并探索其在其他心血管疾病中的应用价值。