自组装树状大分子纳米药物递送系统：降低hERG相关心脏毒性并增强治疗效能的创新策略

针对药物研发中因hERG钾通道结合导致的心脏毒性这一关键瓶颈，研究人员开发了基于自组装树状大分子的纳米递送系统。该研究成功封装抗疟药氯喹(CQ)、抗癌药阿霉素(DOX)和NUPR1抑制剂ZZW115，使hERG结合亲和力降低3-8倍，并在动物模型中实现心脏毒性消除与疗效提升。这项发表于《Science Advances》的工作为规避药物心脏毒性提供了纳米技术新范式。

　　

在药物研发领域，心脏毒性一直是导致候选药物失败或退市的首要原因，其中人类醚相关基因(hERG)钾通道阻滞引发的致命性心律失常占据案例的45%。尽管计算模型和药物化学优化可预测和修饰hERG结合活性，但前者无法直接指导药物设计，后者则常以牺牲药效为代价。更棘手的是，临床常用药物如抗疟疾的氯喹(CQ)、抗癌的阿霉素(DOX)等也因hERG结合风险限制了其应用潜力。面对这一全球性难题，中国科学院的研究团队独辟蹊径，将目光投向了具有精确结构的自组装树状大分子纳米系统。

研究团队设计了一系列两亲性树状大分子（含伯胺1a、叔胺1b、羟基1c和α-D-甘露糖1d终端），通过薄膜分散法成功封装了三种结构迥异的药物：CQ、DOX和NUPR1抑制剂ZZW115。这些纳米制剂展现出惊人的载药量（最高达36%）和包封效率（69-99%），并在酸性环境中实现可控释放。关键技术包括荧光偏振法测定hERG结合活性、透射电镜(TEM)表征纳米颗粒形态、近红外荧光(NIRF)成像追踪体内分布，以及建立脑疟疾(Plasmodium berghei ANKA感染)和胰腺癌(PDAC074T/MIA PaCa-2异种移植)动物模型评估疗效。

自组装树状大分子纳米系统高效封装药物分子
通过优化两亲性树状大分子的疏水烷基链与亲水PAMAM（聚酰胺-胺）树枝状结构比例，所有纳米制剂均形成20-29 nm的均质球形颗粒。其中CQ/1c@、DOX/1a@和ZZW115/1b@被选为最优配方，其酸响应性释放特性与内体逃逸机制相匹配。

树状大分子纳米制剂降低hERG结合亲和力
荧光偏振检测显示，纳米化使CQ对hERG的半数抑制浓度(IC₅₀)从10 μM提升至>80 μM，降幅达8倍；DOX和ZZW115的hERG结合分别减弱2.7倍和3.7倍。这种效应源于药物被包裹在纳米颗粒疏水核心，物理阻断了其与通道的直接相互作用。

纳米制剂具有小尺寸、长循环时间、有利分布和低毒性
TEM证实所有纳米颗粒粒径<30 nm，血液半衰期显著延长（DOX/1a@达48分钟，是游离药物的7倍）。NIRF成像显示药物在肝脏（CQ/1c@）和肿瘤（DOX/1a@、ZZW115/1b@）特异性蓄积，而心脏无显著摄取。H&E染色证实纳米制剂可消除DOX所致心肌空泡化等病理改变。

树状大分子纳米系统增强CQ抗疟疗效
在脑疟疾模型中，CQ/1c@治疗组生存率达64%，显著高于游离CQ组（54%），并更快恢复红细胞计数（RBC）。有趣的是，空白树状大分子1c虽无抗寄生虫活性，但通过潜在抗炎作用缓解了脑水肿症状，这为树状大分子的多效性提供了新线索。

树状大分子纳米制剂增强抗癌药物效能
在胰腺癌模型中，DOX/1a@使肿瘤生长停滞，Ki-67阳性细胞减少约50%；ZZW115/1b@静脉给药效果甚至优于每日腹腔注射的游离药物。免疫组化显示纳米制剂显著增加caspase-3阳性的凋亡细胞，TUNEL检测进一步验证了该结论。

这项研究开创性地证明，自组装树状大分子纳米系统可通过空间位阻效应削弱药物-hERG相互作用，同时利用纳米尺寸特性增强靶组织蓄积。其模块化设计允许适配不同结构的药物，为解决"有效但有毒"的临床困境提供了通用平台。值得注意的是，虽然小鼠hERG毒性反应不如人类显著，但该策略在大型动物中的验证将加速临床转化。这项发表于《Science Advances》的成果，不仅为疟疾和癌症治疗带来新方案，更重塑了药物安全性优化的技术路线图。