子宫内膜蜕膜反应停滞决定流产复发风险：DIO2+与PLA2G2A+基质细胞动态平衡的关键作用

研究人员针对流产复发机制不明的临床难题，通过分析924例子宫内膜活检样本，揭示蜕膜反应停滞（PLA2G2A+/DIO2+比值降低）是独立于母体年龄的流产复发核心因素。研究发现DIO2+基质细胞形成特殊植入微环境，而PLA2G2A+前蜕膜细胞扩张驱动免疫耐受，两者动态失衡导致妊娠失败。该成果为流产预测提供了新靶点，发表于《Science Advances》。

　　

反复流产困扰着全球15%的临床妊娠，尽管已知母体年龄和既往流产次数是主要风险因素，但年龄无关的复发机制始终成谜。传统理论聚焦于胚胎染色体异常，却无法解释为何健康胚胎仍会流产。最新研究表明，子宫内膜在月经周期中经历的蜕膜反应（decidual reaction）——一种由孕酮触发的炎症性组织重塑过程，可能是关键突破口。

英国考文垂大学医院国家健康服务体系信托基金会的Jan J. Brosens团队在《Science Advances》发表重要研究，通过多组学分析和类器官模型，首次揭示子宫内膜基质细胞亚群DIO2⁺（碘甲腺原氨酸脱碘酶2阳性）与PLA2G2A⁺（磷脂酶A2组IIA阳性）的动态平衡决定流产复发风险。研究人员整合了单细胞转录组测序、空间转录组、流式细胞术和子宫内膜 assembloids（类组装体）模型，对1308名女性的1555例子宫内膜样本进行系统分析。

关键方法
研究团队建立三个核心队列：回顾性队列（663例按流产次数分层）、前瞻性队列（261例追踪妊娠结局）和配对周期队列（316例分析周期间变异）。采用ddPCR定量基质细胞标志物（DIO2/PLA2G2A）和uNK细胞标志物（ITGAD/CD160），结合scRNA-seq解析细胞亚群特征。体外实验使用原代基质细胞与uNK细胞共培养，并构建子宫内膜assembloids模拟蜕膜炎症。

Characterization of DIO2⁺ and PLA2G2A⁺ endometrial stromal subsets
单细胞图谱揭示DIO2⁺细胞富集EMT（上皮-间质转化）基因和发育调控因子（WNT5A/HOXA10），在植入窗口初期形成胚胎锚定微环境；而PLA2G2A⁺细胞高表达FOXO1/IL15，驱动抗炎性蜕膜转化。RNA速度分析发现急性应激的"源细胞"可能启动这一过程。

Spatiotemporal regulation of uNK subsets
空间分析显示CD56⁺KIR⁺ uNK细胞在植入位点富集，而CD56⁺KIR^-亚群具有更强细胞毒性。流式证实KIR⁺CD39⁺亚群在窗口期扩增3倍，其与基质细胞共培养可抑制SA-β-GAL（衰老相关β-半乳糖苷酶）活性。

Regulation of stromal and uNK subsets by hormonal and embryonic cues
低活力胚胎分泌因子使PLA2G2A/DIO2比值降低50%，而成功胚胎促进ITGAD⁺ uNK扩增。甲状腺激素T3通过抑制PLA2G2A诱导孕酮抵抗，揭示DIO2⁺细胞通过局部T3产生调控植入微环境。

The recurrence risk of miscarriage
前瞻性队列显示PLA2G2A/DIO2<25%使活产率降低58%（OR=0.42），排除非整倍体流产后关联更强。配对样本分析揭示流产史使蜕膜反应停滞的周期间复发率达55%，显著破坏子宫内膜稳态。

Impacts of prolonged decidual inflammation
assembloids模型证实持续炎症导致CFU（集落形成单位）活性丧失和MMP10（基质金属蛋白酶10）上调，模拟临床观察到的干细胞耗竭和孕酮抵抗。

这项研究建立了"蜕膜反应阈值"理论：DIO2⁺细胞提供胚胎侵入所需的可塑性微环境，而及时转换为PLA2G2A⁺主导状态是维持妊娠的关键。流产通过诱发慢性炎症记忆，使后续周期更易出现蜕膜停滞，形成恶性循环。该发现革新了对流产机制的认知，将研究焦点从单纯的胚胎选择拓展至母体-胚胎协同进化层面，为开发子宫内膜功能评估工具和孕前干预策略奠定基础。