基于铟盐介导的简化放射合成策略实现BODIPY染料的18F标记及其双模态成像应用

本研究针对传统BODIPY染料18F标记过程中SnCl4毒性高、稳定性差的技术瓶颈，创新性采用In(III)盐作为路易斯酸催化剂，开发了三种高效同位素交换标记方法。通过优化QMA树脂洗脱条件与非碱性反应体系，实现了47-60%衰变校正放射化学产率，为双模态荧光/PET探针的自动化合成提供了安全可靠的新方案。

　　

在分子影像学领域，兼具正电子发射断层扫描(PET)和荧光成像功能的双模态探针因其"化学等效性"优势备受关注。硼二吡咯亚甲基(BODIPY)染料因其核心结构中固有的氟原子成为理想载体，但传统¹⁸F标记方法依赖剧毒且易水解的SnCl₄催化剂，不仅产生盐酸气体和锡氧化物沉淀，更因需微量操作(<300μL)而难以实现自动化合成——这对临床级放射性药物的安全生产构成重大障碍。

加拿大萨斯喀彻温大学的研究团队在《Dyes and Pigments》发表的研究中，创新性地采用InCl₃和In(OTf)₃作为稳定、低毒的路易斯酸催化剂，开发出三种渐进式优化的放射合成方案。通过系统性比较发现，在非碱性条件下使用四烷基铵卤化物洗脱QMA树脂时，80-98%的[¹⁸F]F^-能耐受110°C的共沸蒸馏；而将In(OTf)₃同时作为阴离子交换剂和催化剂时，虽会因[¹⁸F]HF挥发损失40%活性，但成功将合成步骤从传统的多步操作简化为"洗脱-浓缩"一步完成。最终建立的超简方法仅需将BODIPY前体与In(OTf)₃洗脱液共混浓缩，经C₁₈固相萃取纯化即可获得27-39%放射化学产率的[¹⁸F]BODIPY，全过程仅50-73分钟。

关键技术包括：1)采用QMA阴离子交换树脂捕获[¹⁸F]F^-；2)非碱性四烷基铵盐或In(OTf)₃洗脱技术；3)CH₃CN共沸蒸馏实现溶剂干燥；4)室温同位素交换反应；5)硅胶或C₁₈固相萃取纯化。

【材料与方法】
研究选用meso-甲基/酚基BODIPY两种模型染料，通过对比InCl₃与In(OTf)₃在CH₂Cl₂或CH₃CN中的催化效率，发现含三氟甲磺酸根的铟盐在二氯甲烷中可获得73±1%放射化学转化率(RCC)，显著优于乙腈体系(58±1%)。

【结果与讨论】
Method A采用分步策略：先以TEACl洗脱QMA树脂，干燥后加入铟盐与BODIPY反应，最终获得47-60%衰变校正产率(DC-RCY)。Method B创新性使用In(OTf)₃同时完成阴离子交换和催化双重功能，虽干燥过程损失40%活性，但简化了操作流程。突破性的Method C将标记反应整合到溶剂蒸发步骤中，实现"一锅法"合成，经C₁₈纯化后产物放射性化学纯度>95%。

【结论】
该研究通过铟盐催化剂成功克服了传统SnCl₄体系的毒性缺陷，建立的三种方法各具特色：Method A适合高放射化学产率需求，Method B平衡产率与操作简便性，Method C则以产率部分牺牲换取合成流程的极致简化。特别是采用In(OTf)₃替代四烷基铵盐的创新设计，使反应体积扩大至自动化合成器适用范围(0.3-1mL)，为临床转化铺平道路。这些进展不仅推动了BODIPY类双模态探针的发展，其非碱性[¹⁸F]F^-处理策略更为其他核素标记技术提供了新思路。