单细胞RNA测序揭示全氟辛酸(PFOA)对小鼠肠道微环境的重塑作用及性别差异性损伤机制

推荐：本研究针对全氟辛酸(PFOA)诱导肠道损伤的细胞机制不明问题，通过建立慢性PFOA暴露小鼠模型，结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，首次系统解析了PFOA对肠道上皮细胞异常增殖(Adahigh肠细胞)、免疫微环境失调(CD8+ T细胞活化/FOXP3+ Treg减少)及CCR1-CCL5轴介导的巨噬细胞-淋巴细胞互作网络的重编程作用，为PFAS类污染物的肠道毒性机制提供了单细胞水平的理论依据。

　　

全氟辛酸(PFOA)作为典型的持久性有机污染物，在环境和生物体中广泛检出，与多种胃肠道疾病风险升高相关。然而，传统研究多聚焦于孤立细胞类型或特定信号通路，难以揭示PFOA对复杂肠道微环境的系统性影响。南方医科大学的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表最新成果，通过整合动物模型、单细胞组学和免疫学验证，首次在单细胞分辨率下解析了PFOA诱导的肠道微环境重塑机制。

研究采用4周PFOA暴露的C57BL/6小鼠模型(0/1/5/10 mg/kg/d)，对雌性小鼠小肠组织进行10x Genomics单细胞转录组测序，结合流式细胞术和免疫组化验证。关键技术包括：跨样本CCA整合消除批次效应、Monocle2伪时序分析追踪细胞分化轨迹、CellChat解析细胞互作网络，以及基于GSEA数据库的基因集变异分析(GSVA)。

研究结果显示：1) PFOA诱导剂量依赖性肠损伤：高剂量组出现肠管缩短、绒毛萎缩和杯状细胞减少，雌鼠敏感性更高；2) 上皮细胞亚群重塑：Ada^high肠细胞异常扩增伴随维生素D吸收相关S100g⁺细胞减少，Paneth细胞中TLR/NOD通路下调呈现类IBD特征；3) 免疫微环境失调：总体淋巴细胞浸润减少但残留CD8⁺ T细胞高度活化，FOXP3⁺ Treg显著降低；4) 髓系细胞重编程：Cx3cr1^high巨噬细胞比例增加，与CD8⁺ T细胞通过CCL5-CCR1轴形成促炎网络。

讨论部分指出，PFOA通过三重机制破坏肠道稳态：①上皮屏障方面，Ada^high细胞异常增殖可能通过嘌呤代谢加剧高尿酸血症，而Paneth细胞功能缺陷导致抗菌防御减弱；②免疫调控方面，Treg减少与细胞毒性T细胞活化共同推动炎症级联反应；③细胞互作方面，CCL5-CCR1轴驱动的免疫细胞对话成为潜在干预靶点。该研究不仅为PFAS的肠道毒性提供了单细胞图谱，其发现的性别差异效应和代谢-免疫交叉调控机制，对环境污染相关消化系统疾病的防治具有重要指导价值。