噻唑氰乙烯基苯并吡啶酮酸类化合物的发现：新一代抗菌氧喹诺酮药物的潜力探索

【编辑推荐】为应对全球细菌耐药性难题，研究人员设计合成了一类新型噻唑氰乙烯基苯并吡啶酮酸（TBAs）化合物。其中乙基衍生物7b对测试菌株表现出0.25–0.5 μg/mL的超低MIC值，疗效优于诺氟沙星和克林沙星，且具备低毒性、抗生物膜及多靶点作用机制（涉及DNA促旋酶抑制、氧化应激诱导等），为开发下一代抗菌氧喹诺酮药物提供了全新候选分子。

　　

细菌耐药性已成为全球公共卫生领域的重大威胁，传统抗生素如氧喹诺酮类药物因耐药性问题逐渐失效。面对这一挑战，西南大学的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表了一项突破性研究，他们通过将噻唑环与苯并吡啶酮酸通过氰乙烯桥键创新性连接，设计出结构独特的噻唑氰乙烯基苯并吡啶酮酸（TBAs）类化合物。

研究团队采用核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）进行结构表征，通过微量稀释法测定最小抑菌浓度（MIC），并运用细菌动力学、溶血实验、小鼠伤口感染模型等方法综合评价活性。DNA结合实验、乳酸脱氢酶（LDH）活性检测及ROS测定揭示了多靶点作用机制。

化学合成与结构表征
通过12步合成路线构建TBAs核心骨架，关键步骤包括二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯与3,4-二氟苯胺缩合、环化构建苯并吡啶酮母核，再经N-烷基化和亲核取代引入噻唑氰乙烯片段。所有化合物经¹H/¹³C NMR和HRMS确证结构。

抗菌活性评估
乙基取代的TBA 7b表现出最广谱的抗菌活性，对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌的MIC低至0.25–0.5 μg/mL，优于临床对照药诺氟沙星。盐敏感性实验显示7b在生理盐水中保持稳定，且72小时连续传代未诱导耐药性产生。

安全性及机制研究
7b的溶血率<5%，小鼠急性毒性试验LD₅₀>1000 mg/kg。机制研究表明：7b可插入DNA碱基对，通过π-π堆积干扰DNA促旋酶（gyrase）超螺旋功能；同时诱导活性氧（ROS）爆发，抑制LDH致代谢紊乱，最终导致细菌蛋白质泄漏死亡。

体内外功效验证
7b能快速杀灭成熟生物膜内的肺炎克雷伯菌，小鼠伤口感染模型中使菌载量降低3个数量级，伤口愈合率较对照组提升2倍。

该研究不仅发现了一类具有全新作用机制的抗菌先导化合物，其多靶点协同作用策略为克服耐药性提供了新思路。TBA 7b展现出的高效低毒特性，以及对抗生物膜和耐药菌的独特优势，标志着氧喹诺酮药物研发进入新阶段。研究获得国家自然科学基金（82473771）等项目的支持。