双样本孟德尔随机化解析年龄相关性黄斑变性的遗传与代谢组学基础

本研究通过双样本孟德尔随机化（MR）分析1400种血清代谢物与干性/湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的因果关系，鉴定出4种降低干性AMD风险的代谢物（如N-乙酰-2-氨基辛酸酯）和2种湿性AMD保护性代谢物（如孕三醇二硫酸盐），揭示了代谢组学与AMD的遗传关联，为临床筛查和靶向治疗提供新视角。

　　

年龄相关性黄斑变性（AMD）是全球不可逆视力损伤的首要病因，其复杂的发病机制至今未完全阐明。随着人口老龄化加剧，AMD患者数量预计将从2020年的1.96亿激增至2040年的2.88亿，成为重大公共卫生挑战。尽管已知年龄、吸烟等风险因素，但干性AMD（以地理萎缩为特征）和湿性AMD（伴脉络膜新生血管）的分子机制差异仍不明确。代谢组学近年为眼科疾病研究开辟新路径，但传统观察性研究难以区分因果关联与混杂效应。

为解决这一难题，浙江大学等机构的研究团队在《Experimental Eye Research》发表论文，采用双样本孟德尔随机化（MR）这一类临床试验的遗传学方法，系统性分析1400种血清代谢物与两种AMD亚型的因果关系。研究整合加拿大老龄化纵向研究（CLSA）队列的代谢组学GWAS数据和FinnGen研究的AMD遗传数据，通过逆方差加权（IVW）、加权中位数等算法，结合连锁不平衡评分回归（LDSC）验证遗传相关性。

关键技术包括：1）基于GWAS的遗传工具变量筛选（F统计量>10）；2）双样本MR框架下的多方法一致性检验；3）敏感性分析（Cochran Q检验、MR-Egger截距检验等）；4）LDSC评估遗传重叠。

主要结果

1. 代谢物与干性AMD的因果关联
   鉴定出18种显著关联代谢物，经严格敏感性分析确认13种具有稳健性。其中N-乙酰-2-氨基辛酸酯等4种代谢物显示遗传学保护效应，可能通过调节神经保护或抗氧化通路延缓视网膜退化。

2. 湿性AMD的代谢标志物
   发现16种潜在关联代谢物，最终验证12种。孕三醇二硫酸盐和N²-乙酰基,N⁶,N⁶-二甲基赖氨酸的遗传效应提示其可能抑制血管异常增生，为抗VEGF疗法提供补充靶点。

3. 亚型特异性机制差异
   LDSC分析显示干性与湿性AMD存在代谢通路的遗传异质性，如干性AMD相关代谢物多涉及氨基酸代谢，而湿性AMD更关联类固醇激素途径。

结论与意义
该研究首次系统揭示血清代谢物对AMD亚型的因果影响：4种代谢物（如N-乙酰-L-谷氨酰胺）可能通过维持视网膜能量稳态降低干性AMD风险；2种类固醇代谢物（如孕三醇二硫酸盐）或成为湿性AMD的新型生物标志物。这些发现不仅阐明代谢紊乱在AMD发病中的直接作用，更推动了个性化防治策略开发——例如通过膳食补充特定代谢物预防高危人群进展，或联合现有抗VEGF疗法增强疗效。未来需通过动物实验验证关键代谢物的视网膜保护机制，并探索其临床转化潜力。

（注：全文数据来自公开GWAS数据库，作者声明无利益冲突，研究受国家自然科学基金等项目资助。）