脂质诱导α-突触核蛋白聚集的全局动力学模型及小分子抑制机制研究

来自国际团队的研究人员针对帕金森病(PD)中α-突触核蛋白(α-synuclein)的脂质诱导聚集机制这一关键科学问题，通过构建全局动力学模型，首次揭示该蛋白通过两步成核机制形成淀粉样纤维，并发现脂质分子直接参与成核与纤维延伸过程形成脂蛋白共聚体。研究进一步阐明小分子抑制剂squalamine通过抑制脂质依赖性初级成核发挥作用的机制，为靶向PD的药物设计提供理论框架。

　　

淀粉样蛋白聚集作为帕金森病(PD)等神经退行性疾病的标志性特征，其中α-突触核蛋白(α-synuclein)是患者脑内蛋白沉积物的主要成分。虽然已知脂质-蛋白质相互作用会调控该过程，但其分子机制长期未明。这项研究创新性地建立了脂质诱导α-synuclein聚集的全局动力学模型，揭示其通过两步初级成核机制形成纤维，且脂质分子全程参与形成脂蛋白共聚体(coaggregates)。

研究团队将理论模型与体外实验数据结合，首次阐明小分子化合物squalamine的作用靶点——该抑制剂通过特异性降低脂质依赖性初级成核速率阻断病理进程。这项突破不仅解析了脂质膜在淀粉样聚集中的分子作用，更为理性设计靶向α-synuclein聚集的抑制剂提供了关键理论支撑，对发展帕金森病治疗策略具有重要指导价值。