间歇性缺氧通过HIF-1α/NLRP3/IL-1β依赖性细胞焦亡加重哮喘炎症的机制研究

本研究揭示了阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）相关的间歇性缺氧（IH）通过激活HIF-1α/NLRP3/IL-1β通路促进气道上皮细胞焦亡，从而加剧中性粒细胞性哮喘炎症的分子机制。临床数据与动物实验证实，IH通过上调HIF-1α依赖性NLRP3炎症小体激活，导致IL-1β释放和GSDMD介导的细胞焦亡，为OSAHS合并哮喘的靶向治疗提供新思路。

　　

研究背景

哮喘以气道高反应性、可逆性气流受限和黏液分泌增加为特征，全球患病率1%-18%。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）患者因睡眠中反复气道阻塞导致间歇性缺氧（IH），其与哮喘的共病现象日益受到关注。临床数据显示，38.9%的重症哮喘患者合并OSAHS，且75%哮喘患者病情未获控制可能与IH相关。

临床发现

纳入49例重症哮喘患者分组研究显示：

1. 严重OSAHS组腰围（85.56±2.39 cm vs 81.69±1.92 cm）和颈围（39.63±2.22 cm vs 37.75±1.34 cm）显著增加
2. 痰液中性粒细胞比例随OSAHS加重而升高（严重组vs无OSAHS组：P<0.05），嗜酸性粒细胞比例下降
3. HIF-1α与NLRP3表达呈正相关（r=0.7179），且与AHI（r=0.5471）、中性粒细胞比例（r=0.5087）显著相关

分子机制

体外实验证实：

• IL-13（4 ng/mL）联合IH处理BEAS-2B细胞24小时，HIF-1α表达上调2.1倍
• 焦亡关键蛋白NLRP3、GSDMD-N、cleaved caspase-1表达量较单因素处理组增加1.8-3.3倍
• 炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α分泌量提升2.5倍以上
• HIF-1α siRNA转染可使上述指标回落至基线水平

动物模型验证

OVA致敏小鼠联合慢性间歇性缺氧（CIH）处理：

• BALF中性粒细胞比例达42.7%，显著高于单纯OVA组（12.3%）
• 肺组织HIF-1α/NLRP3共定位信号增强3.8倍
• HIF-1α抑制剂LW6（10 mg/kg）干预后，中性粒细胞比例下降至18.9%

通路解析

IH通过以下级联反应加重哮喘：

1. 缺氧激活HIF-1α转录因子
2. HIF-1α上调NLRP3炎症小体组装
3. Caspase-1切割GSDMD形成膜孔
4. IL-1β/IL-18释放驱动中性粒细胞浸润
5. MMP-9等蛋白酶促进气道重塑

研究意义

首次阐明OSAHS相关IH通过HIF-1α/NLRP3/GSDMD轴促进气道上皮焦亡的机制，为中性粒细胞性哮喘提供新的治疗靶点。临床数据提示OSAHS严重程度与哮喘控制水平呈负相关，建议对难治性哮喘患者进行多导睡眠监测。

（注：全文数据均来自原文实验组结果，未添加外部信息）