综述：肠促胰岛素与代谢功能障碍相关脂肪性肝病：内分泌与肝脏疾病的交叉点

这篇综述系统阐述了肠促胰岛素（GLP-1/GIP）在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）中的治疗潜力，重点分析了其通过改善胰岛素抵抗（IR）、调节脂代谢（如AMPK/ACC通路）及抗纤维化作用（如抑制TGF-β）的机制，并总结了GLP-1RA（如司美格鲁肽）和双/三受体激动剂（如替尔泊肽）的临床试验进展，为MASLD的跨学科管理提供了新视角。

　　

肠促胰岛素与MASLD的病理生理关联

肥胖和代谢综合征的全球流行推动了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病率攀升，约32.4%的全球人口受累。MASLD谱系涵盖从单纯肝脂肪变性到肝细胞癌（HCC）的进展过程，其中25%-40%会发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），9%-20%进展为肝硬化。肠促胰岛素GLP-1和GIP通过胰岛β细胞功能调控和中枢食欲抑制发挥核心代谢调节作用，但其受体在肝脏表达缺失（

），提示其肝保护作用主要通过间接途径实现。

多重机制交织的肝病改善路径

肠促胰岛素通过"肠-肝轴"调控表现出多维度效益：

1. 代谢调控：激活AMPK/ACC通路抑制肝脂新生，促进脂肪酸β氧化；
2. 炎症缓解：降低TNF-α、IL-6等促炎因子，提升脂联素水平；
3. 肠道微生态：增加Akkermansia muciniphila等有益菌，拮抗FXR受体通路；
4. 纤维化抑制：减少肝星状细胞活化标志物（如α-SMA、Col1A1）。临床前研究显示，利拉鲁肽可使高脂饮食小鼠肝脏甘油三酯降低40%，该效应与体重减轻呈正相关。

临床试验的突破与局限

LEAN研究首次证实GLP-1RA（利拉鲁肽1.8mg/日）使39%患者实现MASH缓解（vs 9%安慰剂组）。随后的ESSENCE试验中，司美格鲁肽2.4mg/周治疗72周使63%患者获得MASH组织学改善（

）。值得注意的是，双重激动剂替尔泊肽在SYNERGY-NASH试验中展现协同效应，62%患者实现MASH缓解。但现有研究存在明显局限：67%受试者合并T2DM，肝硬化人群数据仍缺乏。

未来治疗格局的演变

新兴治疗策略呈现三大方向：

1. 多靶点药物：如GLP-1/GIP/GCGR三激动剂Retatrutide使86%患者肝脂肪含量正常化；
2. 联合疗法：GLP-1RA与SGLT2i联用可增强脂代谢改善；
3. 非药物干预：减重手术5年后仍保持70.2%的纤维化逆转率。FGF21类似物Pegozafermin和PPAR泛激动剂Lanifibranor等新型靶向药物也进入III期临床。

跨学科协作成为管理核心，需整合肝病科、内分泌科和心血管专科资源。尽管GLP-1RA在降低主要心血管事件（MACE）风险方面表现优异（风险降低14%），但其对晚期肝纤维化的长期影响仍需更多证据支持。