综述：遗传性造血系统恶性肿瘤的诊断与治疗优化策略

这篇综述系统阐述了遗传性造血系统恶性肿瘤（HHMs）的最新研究进展，强调其临床识别率被严重低估（5-10%的初发病例），重点探讨了RUNX1、DDX41和端粒生物学紊乱（TBD）相关基因的致病机制，并提出通过多学科协作、规范化的胚系检测（如皮肤成纤维细胞培养）和端粒长度监测（flow-FISH）实现早期干预，优化造血干细胞移植（HSCT）决策。

　　

遗传性造血系统恶性肿瘤的诊断与治疗优化策略

引言

遗传性造血系统恶性肿瘤（HHMs）曾被视作罕见病，但随着诊断技术的进步，其真实发病率可能占初发血液肿瘤的5-10%。这类疾病因缺乏典型临床表现或家族史而常被漏诊，导致患者错过癌症监测、靶向治疗及家族级联检测的机会。

病例1：RUNX1相关家族性血小板病伴髓系恶性肿瘤（FPDMM）

一名7岁女性因全血细胞减少确诊AML，基因检测发现RUNX1 c.602G>A胚系突变（VAF 49.7%）。其母妊娠期患"免疫性血小板减少症（ITP）"，提示该家系存在误诊史。FPDMM患者普遍存在血小板数量/质量异常（如ADP诱导的聚集缺陷），35-45%会进展为MDS/AML。值得注意的是，UK BioBank数据显示RUNX1突变携带者患髓系肿瘤风险激增210倍。

临床启示：

• 新生儿筛查需纳入遗传性血小板疾病基因
• 监测策略应结合骨髓活检与分子标志物（如PRC1.1/PRC2复合体突变）
• HSCT前必须排除供者RUNX1突变

病例2：端粒生物学紊乱（TBD）

45岁男性IPF患者合并MDS，端粒长度（flow-FISH）低于年龄预期1%，皮肤成纤维细胞测序检出TERC突变。TBD临床表现谱极广：从儿童期Hoyeraal-Hreidarsson综合征（小脑发育不良）到成人特发性肺纤维化。

诊断挑战：

• 淋巴细胞端粒<1%百分位具诊断特异性，但老年患者可能>10%
• 6-panel检测（含初始/记忆T细胞亚群）可提高灵敏度
• 需警惕化疗后端粒加速缩短的干扰

管理要点：

• 雄激素治疗可改善血细胞减少
• HSCT后GVHD风险显著增加（需采用环磷酰胺强化方案）
• 每年头颈癌筛查（HPV疫苗接种至关重要）

病例3：DDX41胚系突变髓系肿瘤

52岁男性家族中多人60岁后患MDS，其父检测发现DDX41 c.3G>A无义突变。这类疾病具有三大特征：

1. 男性 predominance（男女比3:1）
2. 进展需伴随野生型等位基因丢失（如5q缺失或R525H体细胞突变）
3. 移植后GVHD风险需用PTCy方案控制

胚系检测技术进展

• 金标准：皮肤成纤维细胞培养（避免造血细胞克隆干扰）
• 新兴替代：指甲DNA提取（需排除移植后供者污染）
• 技术趋势：全基因组测序（WGS）可同步检测CNV和非编码区变异

结论

HHMs的精准管理需要：

1. 提高临床警惕性（尤其对不明原因血小板减少或晚发MDS）
2. 建立多器官监测网络（血液科、呼吸科、遗传咨询协同）
3. 推动供者胚系基因普筛（防止"二次突变"移植）