综述：吡唑并[3,4-b]吡啶化学的最新进展：合成技术与生物活性

这篇综述系统总结了2019-2025年吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物的合成策略（如多组分反应、微波辅助合成）及其在抗肿瘤（CDK2/CDK9抑制剂）、抗微生物（MRSA）、抗阿尔茨海默病（AChE/BuChE抑制）等领域的生物活性，为药物设计提供了关键分子骨架参考。

　　

引言

吡唑并[3,4-b]吡啶作为吡唑与吡啶的稠合杂环化合物，因其独特的结构特征和广泛的药理活性成为药物化学研究热点。近年来，该类化合物在抗抑郁、抗癌、抗病毒、抗真菌等领域展现出显著潜力，其中Vericiguat（V）和Riociguat（IV）已获批用于心血管疾病治疗。本文聚焦1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成策略、反应机理及生物活性最新进展。

化学结构特征

吡唑并[3,4-b]吡啶存在1H-和2H-两种互变异构体，其中1H-构型因稳定性更高成为研究重点。其结构修饰位点（如3-氨基、5-氰基）可通过理性设计调控生物活性，例如WRH-2412（4-(4-羟基苯基)-1,3,6-三苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈）在体外表现出显著抗肿瘤活性。

合成方法学

吡啶环构建策略

以2-氯-3-氰基吡啶为原料，与肼水合物在乙二醇中165°C环化可得3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（收率96%）。微波辅助合成将反应时间缩短至15分钟，体现了绿色化学优势。关键步骤涉及肼对氰基的亲核进攻和分子内环化，如Scheme 2所示。

吡唑环构建策略

通过5-氨基吡唑与1,3-二羰基化合物的Friedlander反应，可高效构建吡唑并[3,4-b]吡啶骨架。例如，3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺与肉桂醛在ZrCl₄催化下经Michael加成-环化串联反应，获得系列4-芳基取代衍生物（Scheme 19）。

多组分反应创新

• 三组分反应：醛类、丙二腈与3-氨基吡唑在无溶剂研磨条件下5分钟即可完成反应（收率95%），较传统方法效率显著提升。
• 四组分反应：CuFe₂O₄@HNTs纳米催化剂可协同催化肼、乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和醋酸铵的一锅法反应，产物库涵盖11种衍生物（Scheme 37）。

生物活性研究

抗肿瘤机制

• 靶向CDK2/CDK9：3,5-二芳基衍生物通过抑制微管蛋白聚合（IC₅₀=13 nM）阻断癌细胞有丝分裂（Fig.8）。
• 抗白血病：4-羟基苯基衍生物对K562细胞的IC₅₀达21.81±2.96 μM，安全性优于阿霉素（IC₅₀=15.60±0.37 μM）。

抗微生物突破

3-羧酸衍生物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的MIC=4 μg/mL（Scheme 50），其作用机制涉及二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制（IC₅₀=0.72±0.04 μM）。

神经保护创新

N-苄基哌嗪修饰的吡唑并[3,4-b]吡啶对乙酰胆碱酯酶（hAChE）抑制活性（IC₅₀=0.034 mM）是多奈哌齐的2倍，3,4-二甲氧基苯基衍生物（Fig.17）通过双靶点作用改善认知功能。

未来展望

开发靶向p38α MAPK的新型衍生物、优化纳米催化体系、探索结构-活性定量关系（QSAR）将是该领域重点方向。通过整合计算化学与高通量筛选，有望加速吡唑并[3,4-b]吡啶类药物的临床转化。