线粒体分裂调控因子2通过PI3K/AKT信号通路促进肝细胞癌增殖、迁移与侵袭的机制研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)高死亡率与治疗靶点匮乏的临床难题，揭示了线粒体分裂调控因子2(MTFR2)通过激活PI3K/AKT信号通路促进HCC恶性进展的分子机制。研究人员通过TCGA/GEO数据库分析结合55例临床样本验证，发现MTFR2在HCC中显著高表达且与不良预后相关；体外实验证实MTFR2敲除可使细胞增殖率降低21.6%，体内实验显示其显著抑制移植瘤生长。该研究为HCC提供了新的生物标志物和治疗靶点，发表于《Cell Division》。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大病因，五年生存率仅约18%。尽管已知慢性肝炎病毒感染和代谢异常是主要诱因，但驱动HCC进展的关键分子机制仍未完全阐明。近年来，线粒体动力学异常被发现在肿瘤发生发展中起重要作用，其中线粒体分裂调控因子2(MTFR2)在乳腺癌、胶质瘤等多种癌症中呈现促癌特性，但其在HCC中的功能机制尚属空白。桐庐第一人民医院的研究团队通过多组学分析和系统实验，首次揭示MTFR2通过PI3K/AKT通路调控HCC恶性表型的完整机制。

研究采用TCGA和GEO数据库生物信息学分析结合55对临床样本验证，发现MTFR2在HCC组织和细胞系中显著高表达，且与肿瘤大小、TNM分期和静脉浸润显著相关。生存分析显示高表达MTFR2患者预后更差。体外实验中，shRNA介导的MTFR2敲除使SMMC-7721细胞增殖率下降21.6%，克隆形成能力减弱；而过表达则使MHCC-97L细胞增殖提升23.6%。划痕实验和Transwell实验证实MTFR2通过下调E-cadherin、上调N-cadherin促进上皮-间质转化(EMT)。机制研究发现MTFR2过表达显著激活PI3K(p-PI3K)和AKT(p-AKT)磷酸化，而PI3K抑制剂LY294002可逆转其促癌效应。裸鼠移植瘤实验显示MTFR2敲除组肿瘤体积和重量显著减小，免疫组化显示Ki67阳性率降低而E-cadherin表达回升。

关键技术包括：1)基于GSE25097(243正常/268肿瘤)和TCGA数据的生物信息学分析；2)55例HCC患者手术样本的qRT-PCR和Western blot验证；3)CCK-8和克隆形成实验评估增殖；4)划痕/Transwell分析迁移侵袭；5)裸鼠皮下移植瘤模型。

HCC组织与细胞中MTFR2表达升高
通过GEO2R分析发现MTFR2在HCC组织的logFC值达-2.03(P<0.001)，TCGA数据证实其表达量与肿瘤分期和分级正相关。临床样本检测显示MTFR2高表达组中肿瘤≥5cm、TNM III期和静脉浸润比例显著增加(P<0.01)。

MTFR2促进HCC细胞增殖
sh-MTFR2#2干扰效率最佳，使SMMC-7721细胞活力下降21.6%，克隆数减少；而过表达使MHCC-97L细胞活力提升23.6%(P<0.05)。

MTFR2增强HCC细胞迁移能力
MTFR2敲除使划痕愈合率降低，Transwell穿透细胞数减少，伴随E-cadherin上调和N-cadherin下调；过表达则呈现相反趋势。

MTFR2激活PI3K/AKT信号通路
Western blot显示MTFR2敲除组p-PI3K/p-AKT水平下降，而LY294002处理可抵消MTFR2过表达引起的EMT标志物变化。

MTFR2敲除抑制体内肿瘤生长
移植35天后，sh-MTFR2组肿瘤体积和重量较对照组显著减小(P<0.05)，瘤组织Ki67信号减弱而E-cadherin表达增强。

该研究首次阐明MTFR2通过PI3K/AKT通路调控HCC进展的分子机制，其高表达与临床病理特征和不良预后显著相关。实验证实MTFR2既可促进癌细胞增殖，又能通过EMT增强转移能力，双重作用使其成为极具潜力的治疗靶点。特别值得注意的是，PI3K抑制剂可逆转MTFR2的促癌效应，这为开发联合靶向方案提供了理论依据。研究成果不仅填补了线粒体动力学蛋白在HCC中功能研究的空白，更为改善患者预后提供了新的生物标志物和干预策略。