中国人群特异性1型糖尿病遗传风险评分(C-GRS)的构建及其在糖尿病分型诊断中的突破性应用

本研究针对中国人群1型糖尿病(T1D)与2型糖尿病(T2D)临床鉴别诊断的难题，通过全基因组关联分析(GWAS)构建包含33个SNP的中国特异性遗传风险评分(C-GRS)。该评分整合HLA区域(如DQA1-DQB1单倍型)与非HLA区域(如BMPER基因rs10232170)的遗传标记，在验证队列中展现出卓越的鉴别效能(AUC=0.869)，显著优于欧洲人群衍生的GRS2模型。研究首次揭示BMP通路相关基因BMPER可能作为中国人群T1D新风险位点，为糖尿病精准分型提供了重要遗传学工具。

　　

糖尿病分类诊断一直是临床实践中的重大挑战，尤其在中国人群中，成人起病的1型糖尿病(T1D)与年轻发病的2型糖尿病(T2D)临床表现常有重叠，导致约40%的T1D患者被误诊。传统依赖年龄、BMI和C肽水平的诊断方法面临巨大局限，而基于欧洲人群开发的遗传风险评分(GRS)因人群遗传差异难以直接应用。这一现状呼唤针对中国人群的精准分型工具。

中南大学湘雅二医院联合香港中文大学等机构的研究团队在《Diabetologia》发表重要成果，通过两阶段病例对照研究（发现队列1303例T1D/2236对照，验证队列262例T1D/1080例T2D），首次构建中国人群特异性1型糖尿病遗传风险评分(C-GRS)。研究采用全基因组关联分析(GWAS)、HLA区域精细定位（SNP2HLA算法）和跨群体遗传相关性分析等技术，结合香港糖尿病登记处的独立验证队列，系统评估了该评分在糖尿病分型中的价值。

GWAS揭示中国人群特异性遗传特征
通过多阶段GWAS分析，研究团队不仅验证了CTLA4、INS-IGF2等已知位点，更发现BMPER基因rs10232170可能作为新型T1D风险位点(p=9.897×10^-9)。该基因编码BMP信号通路调控蛋白，其与TGF-β超家族的关联为理解自身免疫机制提供了新视角。与欧洲人群相比，中国人群HLA风险单倍型呈现显著差异——DR4-DQ3(DRB1 * 04:05-DQA1 * 03:03-DQB1 * 04:01)和DR9-DQ3(DRB1 * 09:01-DQA1 * 03:02-DQB1 * 03:03)成为主要风险单倍型，而欧洲常见的DQA1 * 03:01-DQB1 * 03:02未显示显著关联。

HLA单倍型交互作用的精准捕捉
研究创新性地通过HLA分型数据鉴定了13个DQA1-DQB1单倍型的标签SNP，并发现15种单倍型组合存在显著交互作用。例如DR3-DQ2.5单倍型与DR4-DQ3的组合可产生协同效应（OR=8.24），这种精细的遗传互作模型极大提升了风险预测精度。

C-GRS的卓越性能验证
整合33个SNP（13个HLA单倍型、12个其他HLA位点、8个非HLA位点）的C-GRS在验证队列中展现出显著优势：鉴别T1D与对照的AUC达0.871，区分T1D与T2D的AUC为0.869，均显著优于欧洲GRS2模型（ΔAUC≈0.1）。临床关联分析显示，高C-GRS组患者诊断年龄更早（中位数15.0 vs 26.0岁）、BMI更低（17.7 vs 19.2 kg/m²）、多抗体阳性率更高（42.9% vs 34.1%），证实其与经典T1D特征的强相关性。

这项研究开创性地建立了适用于中国人群的T1D遗传诊断工具，其重要意义体现在三方面：首先，C-GRS解决了欧洲模型在中国人群中的适用性局限，首次实现基于本土遗传特征的糖尿病精准分型；其次，发现BMPER等新风险基因为理解T1D发病机制开辟了新方向；最后，该评分可作为现有临床诊断体系的有效补充，尤其对成人起病、酮症倾向等疑难病例的分类具有独特价值。研究团队特别指出，随着基因检测成本的降低，这种经济高效的遗传学工具有望在临床实践中广泛应用，为糖尿病精准治疗方案的制定提供科学依据。