ACE2-Fc诱饵受体：突破SARS-CoV-2快速变异株免疫逃逸的新策略及其对细胞因子风暴和血栓形成的调控作用

本研究针对SARS-CoV-2变异株通过Spike蛋白快速突变导致的疫苗失效和免疫逃逸问题，开发了ACE2-Fc诱饵受体。研究发现不同变异株Spike蛋白的S2'位点增强会促进细胞融合，进而引发细胞毒性及IL-6/TNF-α释放。ACE2-Fc能广谱中和包括Alpha至KP.3在内的15种变异株，抑制病毒入侵、细胞融合及Spike诱导的血栓形成。该成果为应对持续变异的冠状病毒提供了通用型治疗策略，发表于《Journal of Biomedical Science》。

　　

病毒变异与抗疫困局
当全球仍在应对COVID-19大流行时，SARS-CoV-2已进化出从Alpha到Omicron XBB/JN/KP系列等数十种变异株。这些"变形高手"通过Spike蛋白（特别是受体结合域RBD）的突变，不仅增强传染性，更狡猾地逃逸疫苗和抗体药物构建的免疫防线。更棘手的是，临床观察发现不同变异株致病力差异显著——Delta导致高死亡率，Omicron引发突破性感染，而某些亚型（如BQ.1/XBB）竟能"复活"本已减弱的细胞损伤能力。这种变异与致病力的复杂关联，成为困扰科学界的核心难题。

自然受体的逆向思维
台湾大学医学院联合中央研究院的研究团队另辟蹊径，提出"以彼之矛，攻彼之盾"的策略：既然病毒始终依赖ACE2受体入侵细胞，那么改造人源ACE2受体作为诱饵，或可一劳永逸解决变异株逃逸问题。团队将ACE2胞外域（18-615 A.A.）与IgG1-Fc融合，构建出ACE2-Fc诱饵受体，通过《Journal of Biomedical Science》报道了其广谱抗病毒机制与独特病理调控功能。

关键技术方法
研究采用假病毒中和实验评估15种变异株抑制效果；通过293T-ACE2/H1650-ACE2细胞模型分析Spike诱导的细胞融合；LDH法和ELISA定量细胞毒性及IL-6/TNF-α释放；流式细胞术验证ACE2-Fc结合能力；患者来源的真实病毒（NTU13/NTU92等6种临床分离株）进行空斑减少和病毒产量测定；血浆凝固实验检测Spike蛋白促血栓作用。

主要研究发现

1. Spike变异与病理特征的分子关联
通过比较Delta、BA.2、BA.5、XBB等变异株发现：

• S2'蛋白酶切效率决定融合能力：Delta和XBB的S2'加工增强，形成更大合胞体（图1A-D）
• 细胞融合正相关于细胞死亡（r=0.84）和PBMCs释放IL-6/TNF-α（图1F-H）
• 关键发现：BF.7/BQ.1/XBB等Omicron亚型出现"毒性回升"，打破"Omicron致病力减弱"的认知（图3E）

2. ACE2-Fc的广谱中和能力

• 识别谱覆盖野生型至最新KP.3变异株（图2A）
• 假病毒中和EC₅₀低至1.25μg/mL（BA.2）
• 显著降低真实病毒载量（Delta降低98%，图4C）
• 独特机制：阻断Spike-ACE2互作的同时，抑制合胞体形成（图3A-B）

3. 超越抗病毒的多重保护

• 将Delta诱导的IL-6从1,200 pg/mL降至200 pg/mL（图5D）
• 20μg/mL ACE2-Fc使BA.5 Spike诱导的血栓吸光度下降60%（图5F-H）
• 机制验证：依赖Spike结合而非ACE2酶活（图5J）

结论与展望
该研究首次揭示Spike变异通过S2'加工效率调控细胞融合-细胞死亡-炎症因子级联反应，阐明了变异株致病力差异的分子基础。ACE2-Fc的创新性在于：

1. 突破"抗体-表位"限制，对RBD突变株保持高效中和
2. 同时干预病毒入侵（上游）和病理损伤（下游）
3. 临床转化潜力：已完成IgM型ACE2的I期试验（Liu et al., 2023）

研究为应对未来冠状病毒变异提供通用解决方案，其"诱饵受体"策略可扩展至MERS-CoV等新发传染病。当前需推进ACE2-Fc的吸入制剂开发（如Zhang et al.的雾化剂型），以应对呼吸道病毒感染的特异性需求。