Nomlabofusp在弗里德赖希共济失调临床前研究中的药代动力学与药效学特征及其对心脏功能与生存期的改善作用

本研究针对弗里德赖希共济失调(FRDA)的核心病理机制——frataxin(FXN)蛋白缺乏，开发了新型重组融合蛋白nomlabofusp。通过动物模型证实其可剂量依赖性增加DRG、心脏等靶组织线粒体内人源FXN水平，恢复SDH活性，显著改善Fxn-KO小鼠心肌功能并延长生存期66%。研究为FRDA替代疗法提供了关键临床前证据。

　　

弗里德赖希共济失调(FRDA)是一种罕见的神经退行性疾病，患者因FXN基因突变导致线粒体蛋白frataxin(FXN)表达不足，引发进行性运动障碍、心肌病甚至早逝。目前临床治疗仅能缓解症状，无法解决根本病因。FXN作为铁硫簇生物合成的关键调控因子，其缺乏会导致线粒体电子传递链关键酶如琥珀酸脱氢酶(SDH)和乌头酸酶功能受损。尽管基因治疗等策略正在探索，但如何安全有效地将功能性FXN递送至线粒体仍是重大挑战。

Larimar Therapeutics等机构的研究人员开发了创新性TAT肽融合蛋白nomlabofusp，通过皮下给药实现了多组织FXN递送。发表在《The AAPS Journal》的研究系统评估了该药物在野生型动物和Fxn-KO小鼠模型中的药代动力学特征、组织分布规律及治疗潜力。结果显示nomlabofusp能剂量依赖性增加心脏、骨骼肌等靶组织线粒体内成熟hFXN水平，显著恢复SDH活性，更重要的是阻止了Fxn-KO小鼠心肌病进展并延长中位生存期至166天（对照组仅98天）。这些发现为FRDA的蛋白质替代治疗提供了扎实的临床前基础。

研究采用杂交LC-MS/MS技术定量组织hFXN，通过免疫印迹验证线粒体内成熟FXN加工过程；建立Fxnflox/null::MCK-Cre小鼠模型评估心脏功能（超声心动图）和生存期；采用比色法检测线粒体SDH活性。实验设计涵盖单次/多次给药、不同物种（小鼠、大鼠、猴）及组织类型（包括灌注与非灌注样本），确保数据可靠性。

药代动力学特征显示，nomlabofusp在10-50 mg/kg剂量范围内呈线性药动学，皮下给药生物利用度约35%。特别值得注意的是，药物在脑组织的分布浓度与血浆比值>0.04，提示其可穿过血脑屏障。在Fxn-KO小鼠中，药物动力学与野生型无显著差异，为临床转化提供了依据。

组织分布研究发现，nomlabofusp衍生的hFXN广泛分布于DRG（背根神经节）、心脏等靶组织，且皮肤hFXN水平与心脏(r=0.82)、DRG(r=0.84)显著相关，提示皮肤可作为临床监测的替代组织。线粒体提取物Western blot证实药物在心脏和骨骼肌中被成功加工为14.3 kDa成熟hFXN，并检测到17 kDa中间体，再现了内源性FXN的加工过程。

在Fxn-KO小鼠中，nomlabofusp剂量依赖性恢复心脏线粒体SDH活性（10 mg/kg组较对照提升3倍），改善左心室射血分数(51% vs 25%)和心室重构。生存研究显示治疗组中位生存期延长69%，且存活至研究结束的8只小鼠未见性别差异。这些结果与既往TAT-FXN研究相比，显示出更显著的心功能保护和生存获益。

该研究首次系统证实nomlabofusp可恢复FRDA模型动物的线粒体功能并逆转疾病进展。特别重要的是，研究建立了皮肤hFXN水平与靶组织的相关性，为临床试验提供了可操作的生物标志物。相比基因治疗，蛋白质替代疗法具有剂量可控、安全性高等优势。然而，长期给药对神经系统症状的影响仍需进一步研究。这些发现不仅为FRDA治疗开辟了新途径，也为其他线粒体疾病的蛋白替代策略提供了重要参考。