obicetrapib与高强度他汀联用的药代动力学相互作用研究：对动脉粥样硬化性心血管疾病治疗的启示

本研究针对obicetrapib（新型CETP抑制剂）与高强度他汀（atorvastatin/rosuvastatin）联用时的药代动力学（PK）相互作用展开。通过开放标签试验证实，obicetrapib对atorvastatin 80 mg或rosuvastatin 40 mg的Cmax、AUCt和AUCinf无临床显著影响（90%CI维持在80-125%生物等效性区间），且联合用药安全性良好。该结果为obicetrapib作为他汀辅助疗法降低LDL-C和ASCVD风险提供了关键依据。

　　

研究背景与意义
心血管疾病仍是全球死亡主因，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是明确风险因素。尽管他汀类药物作为一线疗法，但约40%患者无法通过最大耐受剂量达标。obicetrapib作为新一代胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂，在II期临床试验中显示与他汀联用可额外降低LDL-C达51%，但其与高强度他汀的潜在药代动力学（PK）相互作用尚未明确。鉴于临床实践中obicetrapib需与atorvastatin或rosuvastatin联用，明确两者相互作用对确保疗效与安全性至关重要。

NewAmsterdam Pharma的研究团队在《American Journal of Cardiovascular Drugs》发表此项开放标签研究，通过标准化PK分析验证联用方案的可行性。研究采用两队列设计（n=42 for atorvastatin；n=32 for rosuvastatin），通过非房室模型计算关键参数，发现obicetrapib对他汀PK无临床相关影响，且联合用药耐受性良好。

关键技术方法
研究采用固定序列设计，健康受试者分别接受单剂量他汀（day -4）和obicetrapib（days 1-11）后联用（day 12）。通过高效液相色谱-质谱法（HPLC-MS）测定血浆药物浓度，Phoenix? WinNonlin 8.3进行非房室分析，计算C_max、AUC_t、AUC_inf等参数，以ANOVA评估几何平均比（GMR）的90%置信区间。

研究结果

1. PK相互作用分析

   • Atorvastatin队列：联用后AUC_t和AUC_inf降低9-10%（p<0.05），但GMR（90%CI:85.97-95.39%）在生物等效范围内。
   • Rosuvastatin队列：所有PK参数GMR均无统计学差异（如AUC_inf GMR=92.32%，90%CI:85.65-99.50%）。

2. 安全性评估
   两组不良事件（AE）发生率26.2-40.6%，均为轻度（如头痛9.5%），无严重AE。

结论与展望
该研究首次证实obicetrapib 10 mg与高强度他汀联用无临床相关PK相互作用，支持其在ASCVD患者中的联合应用。这一发现为III期临床试验（如BROADWAY和PREVAIL研究）奠定了基础，有望填补他汀治疗未满足的临床需求。未来需在患者群体中进一步验证长期安全性和心血管结局改善效果。