揭示无乳链球菌与L-肉碱通过VEGF促血管生成在子宫内膜异位症中的分子机制

本研究针对子宫内膜异位症（EMs）发病机制中微生物群作用不明的科学问题，通过多组学分析发现宫颈黏液内无乳链球菌（S. agalactiae）异常增殖通过代谢物L-肉碱上调血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进病灶血管生成。该成果发表于《Angiogenesis》，为EMs治疗提供了"微生物-代谢-血管生成"轴的新靶点。

　　

研究背景
子宫内膜异位症（EMs）困扰着10%育龄女性，其经典理论"经血逆流学说"无法解释为何仅部分女性发病。近年研究发现生殖道菌群紊乱与EMs密切相关，但具体机制仍是黑箱。更棘手的是，现有激素疗法副作用大且复发率高，亟需新靶点。

研究设计与方法
中山大学附属第五医院团队通过16S rRNA测序分析72例EMs患者宫颈黏液菌群，结合小鼠模型和细胞实验验证关键发现。主要技术包括：① 跨队列微生物组测序（22例发现集+10例验证集）；② 小鼠子宫内膜异位移植模型；③ 代谢组学检测L-肉碱水平；④ 血管生成实验（HUVEC管形成 assay）；⑤ 免疫组化定位S. agalactiae与CD34⁺血管。

研究结果
1. 宫颈黏液微生物组特征
测序显示EMs患者宫颈黏液菌群多样性显著增高（P<0.05），无乳链球菌（S. agalactiae）增幅最显著（图1F-H）。qPCR证实91.7%患者呈阳性，而健康组未检出（图1J）。

2. S. agalactiae促进病灶生长
小鼠模型中，S. agalactiae使病灶数量增加3倍（P<0.01），抗生素处理可逆转（图2C）。临床分离株重现相同表型（图S2）。

3. L-肉碱代谢枢纽作用
代谢组学发现EMs患者L-肉碱水平升高（图3B-C）。小鼠实验显示：① L-肉碱单独处理模拟S. agalactiae效应；② 合成抑制剂Mildronate阻断病灶形成（图3G-I）。

4. 血管生成机制解析
RNA-seq揭示VEGF通路激活（图4C）。S. agalactiae或L-肉碱处理使红色（血管化）病灶增加2倍（P<0.01），CD34⁺血管密度升高（图4G-I）。

5. 细胞水平验证
共培养实验表明：① S. agalactiae通过L-肉碱促进hEM15A细胞迁移（图3J）；② 条件培养基使HUVEC管形成增加50%（图5D）。

结论与意义
该研究首次揭示S. agalactiae-L-carnitine-VEGF轴在EMs中的核心作用：生殖道定植的S. agalactiae通过上调L-肉碱水平，激活VEGF信号促进血管生成，为病灶存活创造条件。临床价值在于：① 宫颈S. agalactiae检测可作为EMs筛查标志物；② 靶向微生物-代谢轴（如抗生素联合Mildronate）或成新疗法。研究为EMs的"微生物驱动"假说提供了直接证据，发表于血管生物学顶级期刊《Angiogenesis》。