综述：pH敏感水凝胶在乳腺癌治疗中的应用：靶向给药与控释策略

本综述系统阐述了pH响应型水凝胶如何利用乳腺癌微环境酸性特征（pH 6.5-6.8）实现精准药物递送，涵盖功能基团选择、交联机制设计及多响应系统开发，为克服传统化疗的全身毒性（如TNBC亚型治疗困境）提供创新解决方案。

　　

肿瘤微环境与乳腺癌pH梯度
乳腺癌组织的独特酸性微环境（pH 6.5-6.8）源于瓦氏效应（Warburg effect）导致的乳酸堆积，这种pH梯度差异为智能递送系统提供了天然靶点。研究表明，肿瘤细胞胞内pH（7.2-7.4）与胞外酸性环境形成的"逆向pH梯度"可触发药物释放，如聚丙烯酸类水凝胶在酸性条件下发生溶胀比变化达300%。

水凝胶设计策略
通过引入羧基（-COOH）或氨基（-NH₂）等pH敏感基团，水凝胶可实现溶胀-收缩转变。壳聚糖/海藻酸钠复合体系在pH 6.8时药物释放速率较生理条件提高5倍。双重响应系统（如pH/温度响应型聚N-异丙基丙烯酰胺）能进一步适应肿瘤异质性。

乳腺癌治疗应用
临床前研究显示：

• 阿霉素负载的透明质酸水凝胶在4T1小鼠模型中使肿瘤体积缩小62%
• 紫杉醇-pH敏感纳米凝胶对MCF-7细胞的IC₅₀降低至传统制剂的1/3
• 术后植入式水凝胶可将局部复发率从40%降至15%

现存挑战
肿瘤间pH异质性（±0.3单位差异）可能影响响应精度。大规模生产时交联度控制误差需控制在±2%以内。最新解决方案包括：

1. 搭载pH荧光探针的诊疗一体化系统
2. 机器学习辅助的个性化剂量预测模型

未来方向
基于BRCA突变谱的定制化水凝胶、联合免疫检查点抑制剂（如PD-L1）的协同疗法，以及3D生物打印技术构建仿生肿瘤模型，将推动精准医疗发展。值得注意的是，载药量达15mg/g的pH敏感微针阵列已进入Ⅰ期临床试验。