肥胖对PCSK9抑制剂治疗患者LDL-C达标率的影响：体重指数在血脂管理中的关键作用

本研究针对PCSK9抑制剂（PCSK9-I）治疗患者中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率下降的现象，探讨了肥胖对疗效的影响。通过回顾性分析180例接受PCSK9-I治疗至少6个月的患者数据，发现肥胖和超重患者LDL-C降幅显著低于正常体重者（肥胖组降幅25.6%-28.6% vs 正常组54.5%-65.4%）。多因素分析证实肥胖（OR 0.18）、家族性高胆固醇血症（He-FH）降低达标概率，而冠状动脉疾病（CAD）和联合口服降脂治疗可提高达标率。研究揭示了代谢因素对PCSK9-I疗效的影响，为个体化血脂管理提供重要依据。

　　

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球死亡的首要原因，而血脂异常是其重要危险因素。尽管PCSK9抑制剂（PCSK9-I）如阿利西尤单抗（alirocumab）和依洛尤单抗（evolocumab）显著改善了高危患者的血脂管理，但部分患者仍无法达到指南推荐的LDL-C目标。尤其令人困惑的是，肥胖患者可能因代谢紊乱和慢性炎症状态影响药物反应，但目前缺乏明确证据。

为解决这一问题，热那亚大学圣马蒂诺医院的研究团队开展了一项为期5年（2018-2023）的回顾性队列研究，论文发表在《Journal of Clinical Lipidology》。研究纳入180例接受PCSK9-I治疗≥6个月的患者，包括原发性预防的杂合子家族性高胆固醇血症（He-FH）患者和继发性预防的混合性血脂异常患者。通过收集基线及6/12/24/36个月时的临床数据、人体测量指标和血脂谱，评估ESC/EAS指南定义的LDL-C达标率（<55 mg/dL或<70 mg/dL且降幅≥50%）。

研究方法上，团队采用多时间点纵向随访设计，通过Friedewald公式计算LDL-C，并依据BMI将患者分为正常体重（18.5-24.9 kg/m²）、超重（25-29.9 kg/m²）和肥胖（≥30 kg/m²）三组。统计方法包括Kolmogorov-Smirnov检验、逻辑回归等，重点分析体重状态与疗效的关系。

结果部分：

1. 总体疗效：仅45%患者达到LDL-C目标，超重和肥胖组达标率显著低于正常组（12个月时47.8%/25.6% vs 54.5%，p=0.021）。
2. 体重影响：肥胖组LDL-C降幅仅为正常组的50%（24个月时29.4% vs 62.5%），且随时间推移差异扩大（图1）。
3. He-FH亚组：He-FH患者达标率更低（OR 0.35），但正常体重He-FH患者仍优于肥胖者（36个月时40% vs 14.3%）。
4. 协同因素：CAD患者达标概率更高（OR 4.54），联合使用依折麦布+高强度他汀可使达标率提升14.5倍。

讨论与意义：
研究首次在真实世界中证实肥胖显著削弱PCSK9-I的长期疗效，可能机制包括：

• 药代动力学改变：肥胖增加药物分布容积，降低血药浓度
• 代谢干扰：胰岛素抵抗上调PCSK9表达，抵消药物作用
• 炎症微环境：脂肪组织分泌的促炎因子可能干扰LDL受体循环

临床启示在于：

1. 对肥胖患者需更积极联合治疗（如加用依折麦布或inclisiran）
2. 需探索基于体重的PCSK9-I剂量调整策略
3. 强调减重对优化疗效的重要性

该研究填补了肥胖与PCSK9-I响应关系的证据空白，为个体化降脂提供了重要依据。未来需前瞻性验证体重调整给药方案，并探索新型降脂药物在肥胖人群中的应用价值。