FOXA1-AGR2轴失调揭示阴囊外佩吉特病的分子特征：整合基因组与转录组分析

本研究针对罕见皮肤恶性肿瘤阴囊外佩吉特病（EMPD）的分子机制不明、误诊率高的问题，通过整合37例全外显子测序和28例转录组数据，结合72例验证队列的多区域测序，首次系统揭示FOXA1-SPDEF-AGR2转录调控轴的核心作用，证实其通过激活黏液腺相关基因（如MUC5AC）驱动肿瘤发生，为EMPD的靶向治疗提供了新方向。

　　

阴囊外佩吉特病（Extramammary Paget's disease, EMPD）是一种罕见的皮肤黏液腺癌，常被误诊为慢性湿疹或股癣，复发率高达40%。这种肿瘤的特殊之处在于其表皮内散在分布的佩吉特细胞（Paget cells），但长期以来，这些细胞的分子特征如同蒙着面纱。既往研究虽报道过FOXA1、PIK3CA等基因突变，但不同团队的结果相互矛盾，且缺乏对转录调控网络的系统解析。更棘手的是，EMPD的肿瘤细胞呈"跳跃式"生长，传统单区域测序难以捕捉其异质性。这些盲点使得临床治疗长期停留在手术切除的"一刀切"模式。

为破解这一困局，北京大学第一医院的研究团队对109例阴囊EMPD样本展开多组学攻关。通过整合全外显子测序（WES）、多区域转录组分析和免疫组化验证，首次绘制出EMPD的分子全景图。研究发现，虽然基因组层面未检出FOXA1/SPDEF突变，但转录组数据却显示这两个转录因子及其下游靶基因AGR2、MUC5AC显著上调。这种矛盾现象提示表观调控可能是关键——就像交响乐指挥不需要改变乐谱，却能通过手势强弱调动整个乐团。

技术方法上，研究团队采用37例WES（含28例配对RNA-seq）作为发现队列，72例多区域样本（总计120个肿瘤区域）进行验证。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）锁定核心模块，结合免疫组化确认蛋白表达模式。

【Mutation Landscape of Genomic Analysis of EMPD】
全外显子测序仅发现21个罕见功能变异（如KMT2C、ERBB2 S310F），但FOXA1/SPDEF/AGR2均无突变。这一结果颠覆了既往关于FOXA1突变驱动EMPD的假说。

【Transcriptomic Landscape of EMPD】
RNA-seq揭示FOXA1和SPDEF表达量较正常皮肤提升4.8倍和3.2倍，其调控的黏液相关基因AGR2、MUC5AC同步上调。多区域测序证实这种模式在肿瘤不同部位高度一致，提示其为EMPD的"分子指纹"。

【Discussion】
研究首次证实EMPD具有杯状细胞（goblet cell）分化特征，FOXA1-SPDEF-AGR2轴通过激活黏液分泌程序驱动肿瘤发生。特别值得注意的是，AGR2作为FOXA1下游效应分子，其蛋白表达与临床分期正相关，有望成为新的预后标志物。

这项发表于《Journal of Dermatological Science》的研究，其突破性在于：①阐明EMPD表观调控机制，解释突变缺失背景下FOXA1持续激活的谜题；②首次提出多区域测序策略克服肿瘤异质性；③发现AGR2可作为治疗靶点——就像找到汽车油门比研究发动机结构更利于控速。这些发现为开发针对黏液分泌通路（如MUC5AC抑制剂）的精准疗法铺平了道路。