基于Transformer与图注意力网络的混合多示例学习模型TGMIL在胃腺癌分化分级全切片图像自动识别中的应用

本研究针对胃腺癌病理诊断中人工标注耗时且主观性强的问题，开发了基于Transformer与图注意力网络(GAT)的混合多示例学习模型TGMIL。该模型通过整合多放大倍数特征金字塔(MMFP)模块，实现了对613例全切片图像(WSI)的无标注自动分类，准确率达73.33%，AUC值达0.86，为提升病理诊断效率与客观性提供了新范式。

　　

胃腺癌诊断的困境与突破
在全球每年超百万新发病例的背景下，胃腺癌(GAC)因其高度异质性和晚期诊断特点，成为肿瘤诊疗领域的重大挑战。传统病理诊断依赖人工显微镜观察，不仅耗时耗力，更因观察者间差异导致诊断一致性不足。尤其对于分化分级——这一与患者预后密切相关的指标，现有方法难以平衡效率与准确性。数字病理时代的到来为这一困境带来转机，但现有深度学习模型多需人工标注，且鲜有能同时捕捉组织空间与上下文信息的解决方案。

针对这一需求，贵州省人民医院与陆军军医大学西南医院的研究团队在《BioMedical Engineering OnLine》发表创新性研究，提出混合多示例学习模型TGMIL。该模型通过融合Transformer的全局注意力机制与图注意力网络(GAT)的空间关联分析，结合多放大倍数特征金字塔(MMFP)模拟病理医师阅片习惯，首次实现了胃腺癌四类分化（正常、高、中、低分化）的全自动无标注分类。

关键技术突破
研究团队从两家医院收集613例胃腺癌患者的全切片图像，采用20x/10x/5x三级放大倍数构建MMFP模块，通过预训练ResNet-50提取特征。TGMIL核心架构包含双注意力流：Transformer流通过多层自注意力(MSA)捕获全局上下文，GAT流则利用加权邻接矩阵(WSI_adj)建模空间拓扑。模型采用Ranger优化器训练，引入WSI级分类损失与patch级聚类损失的双目标优化策略。

系统性验证结果
患者队列特征
数据集涵盖254例正常组织、166例高分化、75例中分化和118例低分化胃腺癌，按7:3比例划分为训练集与测试集。多中心数据来源增强了模型泛化能力。

模型性能比较
在四分类任务中，TGMIL以73.33%准确率显著优于传统MIL(63.45%)、DSMIL(69.99%)等模型。其特异性达91.11%，AUC值0.8608，证明对肿瘤区域的精准聚焦能力。

注意力可视化验证
热力图显示TGMIL能准确聚焦肿瘤区域，与病理医师标注高度吻合。高分化组(HD)注意力分布均匀，低分化组(LD)则呈现弥散模式，反映不同分化程度的组织学特征。

临床价值与展望
该研究首次实现胃腺癌四分化级别的无标注自动分类，突破既往研究仅区分高/低分化的局限。MMFP模块的创新设计模拟了病理医师多尺度观察的认知过程，而双注意力机制则解决了传统方法忽视空间关联的缺陷。尽管存在外部验证不足的局限，但模型在两家三甲医院数据上的稳定表现，为缓解病理医师短缺、提升诊断标准化提供了切实方案。未来研究可探索分化分级与分子特征、预后的关联，推动精准医疗发展。

研究获得贵州省卫生健康委科技基金(gzwkj2024-210)等支持，相关代码与数据可向通讯作者Rongpin Wang申请获取。这一成果标志着数字病理向"无标注智能诊断"迈出关键一步，为其他肿瘤的自动化分析提供了可借鉴的范式。