靶向多基因Panel二代测序在南非Tygerberg医院成人神经遗传门诊中的临床应用价值

为解决非洲中低收入国家(LMICs)成人神经遗传疾病(NGDs)诊断难题，南非Tygerberg医院团队开展回顾性研究，评估靶向二代测序(NGS)多基因Panel在43例疑似病例中的诊断效能。结果显示总体诊断率(DY)达39.5%，与高收入国家(HICs)数据相当，证实NGS可作为LMICs一线诊断工具，显著缩短诊断历程，为精准医疗奠定基础。

　　

神经遗传疾病(NGDs)是一组临床表现复杂、遗传异质性高的疾病，涵盖运动障碍、神经肌肉疾病、神经退行性疾病等多个亚类。这类疾病的确诊往往需要经历漫长的"诊断奥德赛"，尤其在中低收入国家(LMICs)，由于基因组数据匮乏和技术限制，诊断效率更低。非洲人群具有最丰富的人类基因组多样性，但相关研究却严重不足。在此背景下，南非Tygerberg医院(TBH)成人神经遗传门诊团队开展了一项开创性研究，评估靶向二代测序(NGS)多基因Panel在非洲LMIC环境下的临床应用价值，成果发表于《European Journal of Human Genetics》。

研究团队采用回顾性观察性设计，分析了2019-2022年间74例参与者数据，包括43例症状性先证者和31例接受家族变异检测的亲属。通过CAP认证的Invitae实验室进行NGS Panel检测，涵盖22种疾病特异性Panel，同时整合拷贝数变异(CNV)分析。检测结果按ACMG标准分为致病/可能致病、携带者、意义不明变异(VUS)和阴性四类。

参与者特征
队列中位年龄36岁，女性占比1.5:1， ancestry构成显示59.5%为高加索人。值得注意的是，非洲血统仅占9.5%，反映出医疗资源获取的不平等现象。

诊断率分析
在43例先证者中，总体诊断率(DY)达39.5%(17/43)，其中神经肌肉疾病Panel诊断率最高(45.5%)。发现9例常染色体显性、7例常染色体隐性(含3例纯合变异)和1例X连锁病例。典型案例包括：

• 病例1：通过CNV分析发现NEB基因新型杂合缺失(外显子14-77)，揭示了显性遗传的杆状体肌病
• 病例4： Pompe病诊断使酶替代治疗得以实施，成为研究中唯一获得精准治疗的案例
• 病例18：EIF2B5基因的VUS提示可能需要未来重新分类

家族检测结果
31例亲属检测中，4例有症状者均确诊；11例无症状预测性检测发现2例阳性。家族检测成功实现了携带者筛查(41.9%)、症状诊断(12.9%)和VUS解析(9.7%)等多重目标。

讨论与结论
该研究首次证实NGS Panel在LMICs成人神经遗传病诊断中具有与HICs相当的效能(39.5% DY)，突破了资源限制地区的诊断瓶颈。研究发现：

1. CNV分析整合显著提升检出率，避免额外检测需求
2. 高VUS率(67.4%)凸显建立非洲人群基因组数据库的紧迫性
3. 精准诊断改变了1例Pompe病患者的治疗轨迹，并为未来临床试验储备了"试验就绪"队列

研究团队强调，NGS应作为LMICs神经遗传病的一线检测手段，其价值不仅在于缩短诊断历程，更能实现基于证据的管理、监测和遗传咨询。这项工作为在资源有限环境中实施基因组医学提供了重要范式，同时也呼吁全球关注非洲人群基因组研究的代表性不足问题。随着更多非洲本土数据的积累，当前大量VUS有望被重新分类，进一步释放NGS在多样化人群中的诊断潜力。