(E)-N'-(2-氯亚苄基)-2-((5-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酰肼的合成、晶体结构及抗高血糖活性研究：基于DFT计算与分子对接的机制探索

研究人员针对糖尿病治疗中α-淀粉酶(α-amylase)和α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)抑制剂的开发需求，设计合成新型吡唑衍生物CBPA。通过X射线衍射(XRD)、Hirshfeld表面分析和DFT计算阐明其分子构型与非共价相互作用，体外实验显示CBPA对α-glucosidase(IC50=33.36±0.89 μM)和α-amylase(IC50=89.85±0.08 μM)的抑制活性优于对照药物阿卡波糖，分子 docking 揭示其与3A4A/2GJP蛋白的相互作用模式，为抗高血糖药物研发提供新思路。

　　

论文解读：

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，抑制碳水化合物水解酶α-amylase和α-glucosidase已成为控制餐后血糖的关键策略。然而现有药物如阿卡波糖存在疗效局限和副作用问题，亟需开发新型抑制剂。吡唑类化合物因其结构可修饰性和多重生物活性备受关注，特别是含Schiff碱结构的吡唑衍生物在抗糖尿病领域展现出独特潜力。

Mohammed V University的研究团队Issam Ameziane El Hassani等设计合成了一种新型吡唑-腙化合物CBPA，通过多尺度研究揭示其抗高血糖机制。研究采用核磁共振(NMR)、高分辨质谱(HRMS-ESI)和单晶X射线衍射(SXRD)进行结构确证，运用密度泛函理论(DFT/B3LYP/6-311++G(d,p))计算电子性质，结合Hirshfeld表面分析量化分子间作用力，通过体外酶活实验评估抑制活性，并采用分子对接模拟与靶蛋白(PDB:3A4A/2GJP)的结合模式。

分子与晶体结构分析
单晶XRD证实CBPA晶体属单斜晶系，C=N键呈E构型。分子通过N1-H1N1···O2ⁱ等氢键形成三维网络，Hirshfeld分析显示H···H(42.3%)和H···O(17.8%)接触主导分子堆积，与DFT计算的分子静电势(MEP)结果一致。

DFT计算与电子性质
前线分子轨道(FMO)分析显示4.31 eV能隙，预示较高化学活性。自然键轨道(NBO)证实C11=N2键的π*→π*超共轭效应稳定分子构型，非线性光学(NLO)参数β_tot值达3.98×10^-30 esu，提示潜在光电应用价值。

酶抑制活性
CBPA对α-glucosidase的抑制活性(IC₅₀=33.36±0.89 μM)显著优于阿卡波糖(98.12±2.10 μM)，对α-amylase的IC₅₀为89.85±0.08 μM，显示双重抑制特性。

分子对接研究
CBPA与α-glucosidase(3A4A)活性中心的Tyr158、Asp69形成氢键，与α-amylase(2GJP)的Trp59、Asp197产生π-阳离子相互作用，结合能分别为-8.7和-7.9 kcal/mol，验证其与靶标的高亲和力。

该研究通过实验与理论计算相结合的策略，阐明CBPA作为双重酶抑制剂的结构-活性关系，其抑制效力超越临床用药，为基于吡唑骨架的抗糖尿病药物设计提供了新范式。特别值得注意的是，晶体工程与计算化学方法的协同应用，为理解分子间相互作用对生物活性的影响建立了示范性研究框架。论文发表于《Journal of Molecular Structure》，获King Saud University研究基金(RSPD2025R566)支持。